miércoles, 18 de mayo de 2011

¿Es topiramato un adyuvante eficaz en el tratamiento con clozapina de pacientes con esquizofrenia resistente?

Base teórica 1, 2, 3

Una de las teorías que se han propuesto sobre los neurotransmisores involucrados en la fisiopatología de la esquizofrenia es la hiperfunción glutamatérgica. Estudios postmortem han revelado una mayor unión de glutamina a los receptores [3H]-kainato y D-[3H]-aspartato en el córtex frontal y [3H]-MK801 en el putamen de los pacientes, así como una disminución de la expresión del ARNm de los receptores NMDA en la corteza. Otro argumento que apoya la hipótesis glutamatérgica es la inducción de síntomas positivos y negativos por agonistas glutamatérgicos como feniciclina y ketamina (receptores NMDA, AMPA y kainato).

Topiramato es un fármaco antiepiléptico cuyo mecanismo de acción podría involucrar los siguientes procesos:
-Bloqueo de los canales de sodio reduciendo la frecuencia de generación de potenciales de acción en neuronas sometidas a despolarización sostenida.
-Facilita la acción del GABA al incrementar la frecuencia de activación de los receptores GABAA.
-Antagoniza débilmente la actividad neuroexcitatoria del receptor AMPA/kainato, sin afectar al receptor NMDA.
Este último mecanismo es el que justifica la presunta utilidad de este anticonvulsivante en la esquizofrenia, según la hipótesis glutamatérgica. Además parece mejorar la hipofunción del receptor NMDA, que podría jugar un papel importante en la esquizofrenia.

Sobre la función cognitiva el uso de topiramato está asociado a una disminución de la concentración y memoria, razonamiento retardado, dificultad en el discurso, etc.




Ensayos clínicos con topiramato como agente potenciador en la esquizofrenia

1. Afshar H, Roohafza H, Mousavi G, Toghianifar N, Sadeghi m, Talaei, M. Topiramate add-on treatment in schizophrenia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Journal of Psychopharmacology. 2009. 23: 157-162 3

Objetivo del EC: Evaluar la eficacia del topiramato como adyuvante en la terapia de la esquizofrenia midiendo las diferencias en la escala PANSS al principio y al final del estudio. Como objetivos secundarios: evaluar las diferencias en la escala PANSS para síntomas positivos, negativos y psicopatología general.

Métodos:

-Diseño: Estudio aleatorizado (utilizando un generador de números de software), doble ciego, controlado con placebo.
El doble ciego se realiza con topiramato y placebo de igual apariencia, además realizando el incremento de dosis de forma paralela. Además el investigador que designó a los pacientes a uno u otro grupo de tratamiento no tenía ningún papel en el plan de tratamientos ni en rellenar cuestionarios y el psiquiatra responsable del tratamiento de los pacientes y de rellenar la escala PANSS no fue informado de la medicación que llevaban (topiramato o placebo)

-Sujetos:

Criterios de inclusión: enfermos esquizofrénicos (según DSM IV-TR) entre 18-45 años con una respuesta pobre a pesar del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos, bajo tratamiento con clozapina con el máximo rango de dosis tolerable (>100mg/día) durante los dos meses previos al ensayo.
Los criterios de exclusión incluían otros desórdenes psicóticos, medicación concomitante como estabilizadores del humor u otros antipsicóticos, condición médica crónica (enfermedad renal, etc.) u otros eventos adversos graves.
Se incluyeron 36 pacientes de ambos sexos, de los cuales 4 abandonaron el estudio antes de la aleatorización por falta de voluntad o dolencia física.
La información base incluye signos vitales, altura, peso, fumador/no fumador, características demográficas, historia psiquiátrica y de medicación, eventos adversos sufridos, datos de laboratorio, etc.

Un grupo de pacientes tomaron clozapina+topiramato (n=16) y al otro grupo se le administró clozapina+placebo (n=16).
La dosis de topiramato comenzaba con 25mg dos veces al día y fue incrementándose con 25mg/día cada 3-4 días hasta la máxima dosis de 300mg/día.
Como adyuvante se permitió lorazepam (máximo 4mg/día).

La eficacia del tratamiento se evaluó mediante la escala PANSS, los días 0, 28 y 56.

Cálculo tamaño muestral: No se especifica.

Análisis estadístico:

La comparación de la información base (edad, sexo, nº hospitalizaciones, etc.) se realiza mediante t-Student y para comparar sexo y estado fumador la Chi2.
Se utilizó un análisis de modelo lineal (GLM) para medidas repetidas para evaluar ambos grupos entre ellos y sus diferencias en la PANSS.
Se utilizó para el análisis el SPSS, considerando un p-valor significativamente estadístico de <0.05.

Resultados:

32 pacientes con esquizofrenia (20 hombres y 12mujeres) con una media de edad de 37.9años y de enfermedad de 18 años, se aleatorizaron para asignarlos a uno u otro tratamiento.

No hubo diferencias entre los grupos con respecto a edad, sexo, edad y primera hospitalización por problema psiquiátrico, nº hospitalizaciones, estado fumador e IMC. Tampoco hubo diferencias en la información de referencia con respecto a los síntomas positivos, negativos, psicopatología general y PANSS total.

Tres o cuatro pacientes en ambos grupos de tratamiento necesitaron terapia adyuvante.

Se encontró que los pacientes que tomaban topiramato tenían mayor puntuación total de PANSS excepto en síntomas positivos (P<0.01). En el análisis bivariante de la PANSS se vio que el día 28 la psicopatología general fue significativamente diferente en ambos grupos (P <0.05). El día 56 los síntomas positivos, negativos, psicopatología y puntuación PANSS total se mostró significativamente más baja en el grupo del topiramato. Cambio en la PANSS a las 8 semanas (día 56): grupo placebo -1,31±11,13; grupo topiramato: -20,00±11,96 (p<0,001).

Con respecto al IMC (Índice Masa Corporal) no se vieron diferencias significativas entre los grupo. Los eventos adversos como retraso psicomotor, pérdida de peso, babeo y parestesias fueron más prevalentes en el grupo del topiramato. Estos eventos, excepto el babeo, no estaban presentes al inicio del estudio. Temblor, falta de apetito, estreñimiento, discinesia, incontinencia urinaria, sedación y aumento de peso estaban presentes en ambos grupos.

Discusión de los autores:
Este estudio demuestra la superioridad del topiramato frente al placebo en la mejora de los síntomas positivos, negativos y psicopatología general en la esquizofrenia durante un seguimiento de 8 semanas. Además la reducción de la escala PANSS fue clínicamente significativa en los pacientes que recibían topiramato. Como hemos visto, hay eventos adversos mayores en el grupo de topiramato, que ya se conocían de otros estudios previos. Muchas veces se administra topiramato como adyuvante por la pérdida de peso que provoca, ya que los antipsicóticos provocan aumento de peso, pero en este caso no hubo una pérdida significativa. Las limitaciones de este estudio incluyen un pequeño número de pacientes y corta duración. Los resultados de este estudio refuerzan la necesidad de terapia adyuvante para maximizar la eficacia de los tratamientos antipsicóticos. Topiramato con dosis máxima de 300mg/día añadido a clozapina puede ser efectivo en el tratamiento del control de los síntomas de la esquizofrenia, considerando estos efectos como síntomas negativos y para controlar la ganancia de peso asociada a antipsicóticos.


Críticas:

-No se indica cómo realiza el cálculo de tamaño muestral, dato muy importante para conseguir unos datos fiables. Calculamos el tamaño muestral que se necesitaría en este estudio con el programa ENE 2.0. Para conseguir una potencia del 90% para detectar diferencias en el contraste de la hipótesis nula mediante una prueba T-Student bilateral para dos muestras independientes, teniendo en cuenta que el nivel de significación es del 1%, y asumiendo que la media del grupo placebo es de -1.31 unidades, la media del grupo topiramato es de -20 unidades y la desviación típica de ambos grupos es de 11.96, será necesario incluir 14 pacientes en cada grupo, por lo tanto tienen un adecuado tamaño de muestra.
-La aleatorización es realizada por un facultativo del mismo servicio, lo cual puede producir sutiles escapes del ciego.
-La información sobre efectos adversos es deficiente, los cuales pueden ser muy graves e incapacitantes. No se tienen en cuenta cuando se valora la utilidad del medicamento. La pérdida de peso en el grupo de topiramato fue más frecuente, sin embargo la variación del IMC medio de los grupos no fue significativa. Otros efectos secundarios como enlentecimiento psicomotor y parestesia fueron significativamente más frecuentes en el grupo de topiramato. El babeo ya estaba presente antes de empezar el estudio pero se dieron más casos en el grupo de topiramato durante éste.
-En el estudio se realizan comparaciones múltiples, lo cual hace necesaria la corrección de Bonferroni, aunque no se hace. Si se aplicara dicha corrección el p-valor sería <0.005 (0.05/12), entonces no habría diferencias significativas entre grupos.
-No es un estudio independiente, pues colabora una industria farmacéutica.



2. Muscatello MRA, Bruno A, Pandolfo G, Micó U, Bellinghieri PM, Scimeca G, Cacciola M, Campolo D, Settineri S and Zoccali R. Topiramate augmentation of clozapine in schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Journal of Psychopharmacology 2011, 25: 667 4

Objetivo del EC: el presente estudio está diseñado para explorar la eficacia de topiramato como adyuvante para controlar la sintomatología clínica y el funcionamiento cognitivo en una muestra de pacientes resistentes a tratamiento con antipsicóticos que toman clozapina.

Métodos:

-Diseño: Estudio aleatorizado (utilizando un sistema de aleatorización automático 1:1), doble ciego, controlado con placebo, 24 semanas de duración. El doble ciego se realiza utilizando cápsulas similares de topiramato y placebo, tomando el mismo número de cápsulas en ambos grupos.

-Sujetos: Criterios de inclusión: enfermos esquizofrénicos (según DSM IV-TR) entre 18-60 años con una respuesta pobre a pesar del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos con persistencia de síntomas positivos y negativos, bajo tratamiento con clozapina con el máximo rango de dosis tolerable (150-650mg/día) por al menos un año. La dosis se mantuvo estable el mes anterior al inicio del estudio y no recibieron ningún antidepresivo ni anticonvulsivante en los dos meses previos. Los criterios de exclusión incluían otros desórdenes psicóticos, medicación concomitante como estabilizadores del humor u otros antipsicóticos, condición médica crónica (enfermedad renal, etc.), historia de abuso de alcohol, retraso mental, embarazo o lactancia.

Se incluyeron 60 pacientes de ambos sexos (38 hombres y 22 mujeres) entre 23-58 años. Estos pacientes tuvieron una puntuación de 25 en la Brief Psychiatric Rating Scale en la evaluación de base y se clasificaron como respondedores y no respondedores. La información base incluye signos vitales, altura, peso, fumador/no fumador, características demográficas, historia psiquiátrica y de medicación, eventos adversos sufridos, datos de laboratorio, etc.

Un grupo de pacientes tomaban clozapina+topiramato y al otro grupo se le administraba clozapina+placebo. La dosis de topiramato fue incrementándose de 25mg/día a 100mg/día a la 4º semana, en incrementos de 25mg/día. La dosis de mantenimiento fue de 100mg/día de la semana 8 a la 12. Después fue incrementándose también de 25mg/día hasta una dosificación de 200mg/día hasta la semana 16. Esta dosificación se mantuvo hasta el final del estudio. Se utilizan estas dosis por la hipótesis de que la eficacia del topiramato como adyuvante podría ser dosis-dependiente. Como adyuvante se permitía lorazepam (máximo 5mg/día).

La eficacia del tratamiento se evaluó mediante las siguientes escalas: the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), the Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), the Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS) y Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS). La función neurocognitiva se midió mediante Wisconsin Card Sorting Test (WCST), the Verbal Fluency Task y Stroop Colour-word Test. Los pacientes fueron entrevistados 10 veces: día 0 aleatorización, evaluación inicial día 1 y visitas las semanas 2, 4, 8, 12, 14, 16, 20 y 24. Cada visita evaluaba los eventos adversos y extrapiramidales. Los datos clínicos y neurocognitivos se recogieron las semanas 0, 12 y 24.

Cálculo tamaño muestral: No se especifica.

Análisis estadístico: La comparación de la información base entre grupos se realiza mediante el Mann-Whitney U-test (análisis no paramétrico). La comparación dentro del grupo se realiza con el Wilcoxon rank sum test. Teniendo en cuenta que las correlaciones múltiples aumentan el riesgo de errores tipo 1 se aplica la corrección de Bonferroni, por lo que un p-valor significativamente estadístico sería p<0.002. Para el análisis se utilizó el SPSS. Resultados: 43 pacientes completaron el estudio y fueron incluidos en el análisis de eficacia. Hubo 17 abandonos prematuros, 11 en el grupo de topiramato (enfermedad concurrente, no cumplimiento de las visitas), y 6 en el de placebo (por no cumplir las visitas y por replantearse el participar en el estudio). No hubo diferencias entre los grupos con respecto a las características base de ambos grupos ni en la puntuación en las escalas en la visita del día 0. .

Resultados
En las 24 semanas no se observaron diferencias significativas en la sintomatología clínica (psicopatología, síntomas positivos y negativos). Sólo se vieron diferencias en el grupo del topiramato en la escala SAPS en la parte de comportamiento extraño. Con respecto a la función cognitiva y al peso tampoco hubo diferencias significativas. No hubo eventos adversos graves, sin embargo algunos con rango desde “medio” a “moderado” eran más frecuentes en el grupo de topiramato: astenia, sedación, parestesia. Además, dificultades cognitivas como perturbación de la memoria, razonamiento lento, etc. En el grupo placebo los efectos más frecuentes fueron hipersalivación y estreñimiento.

Discusión: En base a este estudio, el tratamiento con topiramato como adyuvante es apenas efectivo para reducir la sintomatología clínica en pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento. La única diferencia significativa se vio en la escala SAPS en la parte de comportamiento extraño, que incluye: prendas de vestir y apariencia, comportamiento social y sexual, agresivo. Sin embargo, topiramato ha demostrado mejorar la agresión, comportamiento autolesivo en sujetos con discapacidad intelectual, impulsividad, catatonia, etc (indicando ensayos clínicos relacionados). La baja tasa de abandonos sugiere que el aumento paulatino de topiramato es razonable y la dosis de 200mg/día es tolerable. A diferencia de la bibliografía consultada, en nuestro estudio no se aprecia asociación entre la administración de topiramato y una disminución de peso significativa. En este estudio se ve que la adición de topiramato al tratamiento con clozapina no mejora los síntomas positivos y negativos en estos pacientes. Pero hay que señalar que la esquizofrenia es un desorden heterogéneo en lo que respecta a la patofisiología; por lo tanto, datos que reflejan la respuesta media de una muestra de los pacientes pueden no revelar efectos terapéuticos. Se necesita más investigación para identificar mejor subgrupos con características peculiares que puedan beneficiarse de ciertos tratamientos.

Críticas:
-No se indica cómo realizan el cálculo de tamaño muestral, dato muy importante para conseguir unos datos fiables. Calculamos el tamaño muestral que se necesitaría en este estudio con el programa ENE 2.0. Para conseguir una potencia del 80% para detectar diferencias en el contraste de la hipótesis nula mediante una prueba T-Student bilateral para dos muestras independientes, teniendo en cuenta que el nivel de significación es del 5%, y asumiendo que la media del grupo placebo es de 36.6 unidades, la media del grupo topiramato es de 32.10 unidades y la desviación típica de ambos grupos es de 9.9, será necesario incluir 77 pacientes en cada grupo.
-No se facilita la información de cómo se mantiene el doble ciego ni el programa utilizado para la aleatorización.
-Se resta mucha importancia a los eventos adversos, tales como parestesia, sedación, astenia y deterioro de la función cognitiva, los cuales pueden ser incapacitantes. Sólo se indica que astenia, sedación y parestesia fueron más frecuentes en el grupo de topiramato pero no da datos cuantitativos. Por otra parte describe quejas cognitivas en este mismo grupo pero no las compara con el grupo placebo. Con respecto a la pérdida de peso no se detectaron diferencias.


Comentarios sobre topiramato:

-El control del aumento de peso por antipsicóticos adjuntando topiramato es una práctica muy habitual, sin embargo no está claramente demostrado que sea efectivo, como vemos en estos estudios, además el control de peso se puede conseguir con metformina, evitándose los eventos adversos relacionados con este fármaco. 3, 4, 5
-Según un informe de 2008 de la FDA, el riesgo de suicidabilidad (suicidio, ideación suicida) se multiplica por dos en pacientes tratados con topiramato y otros anticonvulsivantes. 6
-El uso de topiramato, como el de otros anticonvulsivantes, conlleva riesgo de sufrir psicosis aguda, restándole coherencia a su uso en el tratamiento de síntomas psicóticos. 7


Bibliografía:

1. Catálogo de medicamentos. CGCOF. Madrid, España.2010: 2321-24
2. Fichas técnicas fármacos: Acceso: https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=69661&formato=pdf&formulario=FICHAS
18/05/2011

3. Afshar H, Roohafza H, Mousavi G, Toghianifar N, Sadeghi m, Talaei, M. Topiramate add-on treatment in schizophrenia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Journal of Psychopharmacology. 2009. 23: 157-162 http://jop.sagepub.com/content/23/2/157.abstract
4. Muscatello MRA, Bruno A, Pandolfo G, Micó U, Bellinghieri PM, Scimeca G, Cacciola M, Campolo D, Settineri S and Zoccali R. Topiramate augmentation of clozapine in schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Journal of Psychopharmacology 2011, 25: 667 http://jop.sagepub.com/content/25/5/667.abstract
5. Ellinger LK et al. Efficacy of metformin and topiramate in prevention and treatment of second-generation antipsychotic-induced weight gain. Ann Pharmacother 2010, Apr; 44: 668-79 .http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20233913
6. FDA Information for Healthcare Professionals Suicidality and Antiepileptic Drugs, FDA Alert, 1/31/2008
www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/antiepilepticsHCP.htm
18/05/2011

7. Khan A, Faught E, Gilliam F, Kuzniecky R. Acute psychotic symptoms induced by topiramate. Seizure. 1999 Jun;8: 235-7
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10452922 18/05/2011








Desiré Molina Alcaide
MªReyes Roca Navarro

Estudiantes de 5º de Farmacia.

Revisado por el Dr. Emilio Pol Yanguas.

San Juan, a 18 de mayo de 20

1 comentario:

  1. Gracias por toda esta valiosa información. Aunque no está en mi mano prescribir fármacos, estoy aprendiendo mucho con vosotros de cara a comprender mejor el estado en el que se encuentran los pacientes con que trabajo.

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