miércoles, 23 de febrero de 2011

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS) en el tratamiento del autismo y trastornos relacionados.


Comentario a Williams K, Wheeler DM, Silove N, Hazell P. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for autism spectrum disorders (ASD). Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8. Art. No.: CD004677. DOI: 10.1002/14651858.CD004677.pub2. La revisión completa puede descargarse pinchando en el título de la entrada, desde la Cochrane Journal Club.

Recientemente ha salido publicada esta revisión sistemática de la Colaboración Cochrane en referencia al uso de antidepresivos en pacientes diagnosticados de autismo y trastornos relacionados.

Tras su análisis los autores de la revisión dictaminan que no hay pruebas suficientes que lleven a pensar que los antidepresivos puedan tener un efecto beneficioso en niños con autismo. Más bien evidencian que no son efectivos y que además no están carentes de producir daño. Por todo ello estiman que los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) no pueden ser recomendados actualmente en niños con autismo, sin importar los subtipos de manifestaciones o sintomatología que se pretenda tratar.

Son conscientes del vacío farmacoterapéutico existente en el autismo y entienden que los padres de estos niños puedan en un momento dado plantarse su uso a pesar de lo que demuestran los estudios, pero creen que es importante que los clínicos expliquen detenidamente la falta de garantías que ofrecen estos tratamientos y discutan la posibilidad de eventos adversos, además de ofrecer otras alternativas no farmacológicas.

Otro comentario que me gustaría aportar tras haber leído esta revisión sistemática es algo con lo que solemos toparnos. Para los que no estén familiarizados con la problemática empezaré por el principio. Normalmente se necesitan muchos sujetos para que un estudio bien diseñado pueda arrojar luz sobre una cuestión que de verdad interese en clínica. Por lo general en lugar de hacer un macroestudio mundial con tales objetivos, suelen pulular pequeños ensayos de pocos sujetos en diferentes localizaciones. Siempre existe la posibilidad de hacer un meta-análisis, es decir, juntar todos esos estudios y analizarlos en conjunto, de manera que cuando hay contradicciones entre los diferentes estudios, estas se disipen con el meta-análisis. Pero para poder hacer esto los pequeños estudios deben poder “mezclarse”, es decir, tiene que haber cierta homogeneidad entre ellos, los sujetos incluidos deben ser similares, la metodología parecida y las variables de resultado no ser muy diferentes, sino que sean las mismas, aquellas que han demostrado tener un valor clínico.

La realidad con la que volvemos a toparnos en este caso de evaluación de un tratamiento para niños con autismo es que nadie ha consensuado previamente las variables que interesan y nadie se ha preocupado por establecer unas directrices de manera que cada estudio que se autorice pueda aportar luz sobre una cuestión, es como que todo va a la deriva, y estos son obstáculos serios si se quiere conseguir un avance real con los tratamientos farmacológicos. Una pena, como digo, quizás esto sólo pueda surgir de asociaciones o fundaciones o algo así, porque está claro que este tipo de iniciativas tan de sentido común, nuestras autoridades sanitarias, en lugar de actuar de reguladores, ni las consideran ni las aplican ni se preocupan por ello –deberían llamarse Desautoridades Sanitarias, y perdonarme el término, es que realmente me exaspera.

En fin, os dejo con los resultados del estudio traducidos, son bienvenidos los comentarios.

Antecedentes
Los Trastornos del Espectro del Autismo (TEA) se caracterizan por una disfunción cualitativa en la esfera de la interacción social y en las habilidades comunicativas, así como ciertos comportamientos estereotipados y una carencia a mantener el interés por ciertas actividades. A pesar de que el TEA es un término empleado con frecuencia en la práctica clínica, aún no está integrado dentro de los sistemas taxonómicos diagnósticos como el DSM-IV o el ICD-10. Normalmente se considera que los TEA están integrados por el autismo y por otros trastornos como el Trastorno Generalizado del Desarrollo o el Síndrome de Asperger. Los problemas suelen manifestarse en la infancia temprana y permanecen a los largo de la vida de estas personas. El autismo suele suponer una carga considerable al entorno familiar más próximo y a la sociedad en general. Según algunos estudios sólo del 3-10% de las personas con autismo consiguen vivir como adultos independientes.

Descripción de la Intervención
La naturaleza tan heterogénea de problemas que pueden manifestarse en los TEA hace que sea muy difícil prever qué personas pueden beneficiarse de qué intervenciones de entre las muchas que pueden en un momento dado ofrecerse a las familias. Un factor que además puede añadir variabilidad en los resultados terapéuticos que se obtengan puede ser el momento en que se inicia la intervención y a qué edad. Muchas de las estrategias que se proponen resultan ser una pérdida de tiempo y de dinero y además poco se sabe muchas veces de si en realidad están aportando iatrogenia y en qué grado.
Normalmente la estrategia farmacológica se suele emplear como adyuvante a otras terapias comportamentales que trabajan determinados síntomas o conductas. A estos tratamientos se les atribuyen beneficios como en la esfera del sueño, del humor, de la falta de atención/concentración y de la agresividad, estas son, digamos, los síntomas y comportamientos que se tratan de corregir con la farmacología, pero la pregunta es: ¿realmente se consigue esto? ¿en qué medida? ¿se añaden nuevas complicaciones por el tratamiento farmacológico?

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS)
Los antidepresivos (sobre todo los de esta clase farmacológica) son los psicótropos más frecuentemente prescritos a esta población de pacientes, y además, los ISRS son la clase farmacológica cuyo número de prescripciones se ha incrementado. Todo esto en el mismo marco en el que se difundió por parte del Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido y la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos en los años 2003 y 2004, una alerta por la cual se advertía que los antidepresivos, en niños y adolescentes independientemente de la indicación para la que eran prescritos, podrían aumentar el riesgo de suicidio y trastornos relacionados.

¿Cuál es la base biológica que justifica la intervención?
La base biológica de las intervenciones en psicofarmacología es, como hemos dicho en más de una ocasión, la menor de las variables a considerar ya que la psicofarmacología nunca puede entenderse como una ciencia cartesiana, sino más bien, como una ciencia cibernética o sistémica, por lo tanto los silogismos mecanicistas no deben en absoluto ser tomados en consideración.
Dicho esto, el mecanismo biológico que se supone justifica el uso de los ISRS en el autismo es que se ha visto que las personas con un TEA tienen niveles superiores del transportador de la serotonina que se sitúa en las plaquetas y también concentraciones sanguíneas superiores de serotonina (5-HT). La serotonina es un mediador fisiológico en varias funciones cerebrales y psicológicas, algunas de ellas, alteradas en las personas con TEA. Es decir, no se sabe nada a este respecto y por tanto, este no debe ser en ningún caso una justificación si quiera teórica para poder garantizar que los ISRS puedan funcionar en estos trastornos.

¿Por qué es importante esta revisión sistemática?
Algunos estudios atribuyen beneficios a los antidepresivos en los trastornos del espectro del autismo. Sin embargo estos estudios han incluido a muy pocos pacientes (menos aún si nos centramos en pacientes pediátricos) y, por otro lado, también se han descrito en literatura algunos efectos secundarios graves como conductas desadaptativas, retención urinaria o crisis convulsivas. Un estudio publicado en el año 2009 donde se incluyó un número importante de sujetos pediátricos, no logró demostrar el menor beneficio clínico con el tratamiento antidepresivo.
Además, por no perder la perspectiva (eso que se suele perder con frecuencia), no existe ninguna autoridad sanitaria en el mundo que haya aprobado la comercialización de ningún antidepresivo en trastornos del espectro del autismo, lo cual nos lleva a la esfera de la experimentación (un experimento clínico sin un método que garantice la obtención de resultados cuyo análisis sea objetivo), a no ser que alguien diga que lo que está tratando en realidad es la sintomatología depresiva o impulsiva-compulsiva que muestran estos pacientes, pero claro, qué tendrá que ver una sintomatología depresiva en un adulto en el contexto de un Episodio Depresivo Mayor (donde se han estudiado los antidepresivos) con esto otro, en mi opinión, esto es de un reduccionismo impropio de una práctica médica que, al menos en principio, se fundamenta sobre las bases de una ciencia metodológica, es perder la perspectiva quizás dejándonos llevar por la desesperación que nos provoca como profesionales, el no poder hacer más, al menos, farmacológicamente. Pero el primer principio es, recordémoslo, no dañar.

Objetivos de los autores de la revisión
Determinar si el tratamiento con ISRS:
1.      Mejora algún aspecto de las principales manifestaciones patológicas de los TAE, (interacción social, comunicación, y problemas comportamentales), es decir, los ISRS, ¿tienen algún efecto sobre estas manifestaciones conductuales o simplemente varían los niveles de serotonina en las plaquetas?, porque estamos de acuerdo que lo que se pretende es mejorar por ejemplo la interacción social de estas personas, no que sean unas personas que tengan más o menos serotonina en las plaquetas, esto es lo más irrelevante de la cuestión.
2.      Mejora algún otro aspecto como las auto-agresiones.
3.      Mejora la calidad de vida de estas personas o la de sus padres o familiares más cercanos o la de sus cuidadores.
4.      Provocan algún daño.

Tipo de sujetos incluidos en la revisión sistemática
Sujetos con diagnóstico de alguno de los trastornos del espectro del autismo definidos con el DSM-IV o el ICD-10 excluyendo el Síndrome Rett y el Trastorno Desintegrativo del Desarrollo. No se predefinió ningún rango de edad específico.

Tipo de variables de respuesta
1.      Manifestaciones principales de los TEA (interacción social, problemas de comunicación, problemas conductuales incluyendo conductas estereotipadas o restrictivas, patrones repetitivos de comportamiento, intereses y actividades.
2.      Otras manifestaciones como problemas de insomnio o sueño interrumpido, automutilaciones, agresividad, problemas de atención/concentración y problemas gastrointestinales.
3.      Valoración global de salud y funcionalidad.
4.      Calidad de vida del individuo y familia.
5.      Eventos adversos.
Ninguna de estas variables se ha definido como primaria ya que hay muy poca información disponible por lo que no hay datos suficientes como para establecer ninguna variable principal. En cuanto a los periodos de estudio se ha distinguido entre un análisis corto (3 meses), medio (3-12 meses) y largo (más de 12 meses).

Instrumentos de medida
1.      Instrumentos de evaluación diagnóstica estandarizados (CARS, ADI-R, ADOS, DISCO).
2.      Instrumentos de evaluación comunicativa estandarizados.
3.      Cuestionarios de Calidad de Vida.
4.      Escalas graduadas con sensibilidad en la valoración de emociones, alteraciones conductuales, sintomatología de depresión, ansiedad, agresividad o impulsivo-compulsivo.
5.      Escalas de Impresión Global Clínica.
6.      Otras escalas de evaluación sanitaria.

RESULTADOS

Estudios incluidos tras evaluación de la calidad intrínseca de los ensayos.
Se incluyeron siete estudios, cinco de ellos realizados en USA, uno en Francia y otro en Japón. En cinco de estos estudios los sujetos incluidos eran niños entre 3-17 años y tomaron fenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina y citalopram y en los otros dos eran adultos entre 18-53 años y tomaron fluoxetina. Para más detalles sobre el Coeficiente Intelectual de los participantes y los criterios diagnósticos ver la revisión sistemática.
La duración de los estudios fue de 5-12 semanas.

Cuatro estudios fueron excluidos porque no había randomización, y otro fue excluido porque no se logró definir si los sujetos incluidos tenían algún TEA.

Efectos del tratamiento
En los siete estudios incluidos se evaluaron un total de 17 variables de respuesta distintas. Los únicos casos en los que al menos 2 estudios estudiaron las mismas variables fueron para las variables “escala de Impresión Clínica Global (CGI)”, y para la “Escala de Yale-Brown para Niños Impulsivo-Compulsivo (CY-BOCS), esto hizo que únicamente fuese posible llevar a cabo un meta-análisis para estas dos variables.

Efectos sobre las manifestaciones principales
1.      Citalopram versus placebo
En un estudio en niños, se empleó la escala RBS-R (Repetitive Behavior Scale-Revised) y no hubieron diferencias significativas en ningunas de las puntuaciones ni siquiera cuando se estratificaron (p>0.36).
2.      Fenfluramina versus placebo
Un estudio empleó la BSE (Behavior Summarized Evaluation Scale) que es una escala de 25 ítems de los cuales 11 tienen que ver directamente con sintomatología autista. La puntuación media obtenida en cuatro evaluaciones secuenciales que distaban entre sí una semana, fue similar, no observándose ninguna diferencia entre ninguno de los cortes ni entre el grupo con antidepresivo versus placebo.
3.      Fluvoxamina versus placebo
Un estudio empleó el BAS (Behavior Assesment Scale) una escala diseñada por los propios investigadores del estudio. Esta escala dio una correlación significativa con la CARS, sin embargo el objetivo principal del estudio era hallar una correlación entre el polimorfismo genético y la respuesta a fluvoxamina. Los resultados estaban estratificados por genotipo y no fue posible analizar los datos promedios del grupo intervención versus placebo. En el estudio únicamente se comenta que “18 de 10 participantes respondieron al tratamiento”.
Tres estudios emplearon diferentes escalas con sensibilidad a algunas de las manifestaciones principales del autismo, pero cada estudio empleó una escala diferente por lo que no fue posible realizar un meta-análisis. En cualquier caso ninguno de los tres estudios describió ninguna mejoría del grupo en tratamiento con fluvoxamina, en ninguna de las variables de respuesta.

Efectos sobre la variable combinada Impresión Clínica Global + Trastorno Obsesivo Compulsivo (solo en población pediátrica).
Un estudio empleó la variable resultante de combinar un resultado positivo en la escala de Impresión Clínica Global (ICG) y en la CY-BOCS-PDD. Aquí los autores consideraron que había evidencia de cierta evolución clínica con puntuaciones finales de 1-2 puntos en la ICG junto con una reducción del 25% en la escala CY-BOCS-PDD, siendo conscientes de que con esta variable combinada se estaba aumentando la sensibilidad para un resultado positivo. A pesar de esto el análisis no consiguió demostrar que hubiese diferencias entre el grupo intervención y el grupo placebo a las 12 semanas (20.6% para citalopram y 13.2% para placebo, p=0.28).
Otro estudio publicado en el año 2005 empleó una variable combinada incluyendo la escala CGI-AD junto con una medida que tuviese sensibilidad hacia los comportamientos repetitivos basándose en una escala denominada CY-BOCS. Los autores crearon una fórmula que contemplase resultados positivos en la CY-BOCS junto con el resultado obtenido sobre la CGI-AD. Los resultados del análisis de regresión mixto indicaron una tendencia hacia una mejora significativa sobre esta variable combinada, en el grupo de fluoxetina (z=1.907, SE=0.703, p=0.056).

Efectos sobre la variable Impresión Clínica Global (sólo en población pediátrica).
No se obtuvieron resultados satisfactorios para ninguno de los antidepresivos ensayados, ni con citalopram, ni con fluoxetina, ni con fluvoxamina.

Efectos sobre sintomatología similar al trastorno obsesivo compulsivo (sólo en población pediátrica)
Un estudio en 2006 ensayó el efecto de citalopram sobre la variable CY-BOCS-PDD no pudiendo obtener ninguna diferencia significativa en cuanto a reducción en la puntuación de esta escala a lo largo del tiempo (SD media, -2 (3.4) puntos para citalopram y -1.9 (2.5) puntos para el grupo placebo, p=0.85).
En 2005 un estudio ensayó el efecto de fluoxetina sobre la escala CY-BOCS en sujetos de 5-16 años sin encontrar ningún beneficio significativo (el cambio en el tamaño del efecto fue -1.3 de media para la fase 1 y de -0.6 de media en la fase 2).

Efectos comportamentales (sólo en población pediátrica)
De las cinco subescalas que componen el Aberrant Behavior Checklist Community, únicamente la irritabilidad mostró cierto beneficio de manera estadísticamente significativa y lo hizo con un resultado de significación clínica cuestionable ya que fue de 2.27 puntos desde el inicio del estudio hasta la semana 12. El fármaco ensayado fue citalopram.
Un estudio que data de 1993 empleó la escala Ritvo-Freeman Real Life Rating Scale para evaluar posibles beneficios comportamentales de fenfluramina. El diseño de este estudio fue muy complejo lo que hizo difícil interpretar los resultados por parte de los autores de la revisión sistemática. Los resultados demostraron que no había ningún beneficio significativo sobre disfunciones motrices ni en sintomatología de hiperactividad.

Efectos Adversos Medicamentosos (sólo en población pediátrica)
Más niños tratados con citalopram tuvieron eventos adversos en comparación con aquellos niños a los que se administró placebo (97.3% citalopram versus 86.8% placebo, p=0.03). En este estudio del 2004 con citalopram, un niño que nunca había tenido crisis comiciales tuvo una crisis epiléptica con pérdida de consciencia que requirió hospitalización. A pesar de que se retiró del estudio y dejó de tomar citalopram, el niño continuó teniendo crisis frecuentes.
Un estudio que data de 1998 y que empleó fenfluramina a dosis de 1.5 mg/kg, comentó que después de una semana de tratamiento los investigadores tuvieron que disminuir la dosis en cuatro niños. Se describieron dos casos en los que se observaron una profundización de la tristeza en el niño y en otros dos casos donde se observó un incremento de los estereotipos. Cuatro niños experimentaron falta de apetito en las primeras dos semanas de tratamiento y otros cuatro evidenciaban irritabilidad exacerbada en el segundo mes de tratamiento. El peso medio de los niños tratados con el antidepresivo fue significativamente menor que el del grupo placebo (p<0.02), pero tras finalizar el ensayo e interrumpir los antidepresivos estos niños recuperaron su peso de manera que al mes de finalizar el estudio no había diferencias en el peso entre ambos grupos. Lo mismo se concluía en un estudio de 1993 en referencia a este efecto de los antidepresivos sobre el peso de los niños.
El estudio de 2005 con fluoxetina no describió diferencias significativas en cuanto a la frecuencia de efectos adversos entre el grupo experimental y el grupo control. Una de las dimensiones que midieron expresamente fue la subescala sobre suicidio y no encontraron variaciones entre los grupos. Seis de los 37 sujetos incluidos en este estudio redujeron la dosis de fluoxetina versus dos de 37 que redujeron la dosis del placebo.
Un estudio en 2009 reportó diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos y de eventos adversos graves en los sujetos que estuvieron en tratamiento antidepresivo en comparación con los del grupo placebo.

Efectos sobre la calidad de vida
Ningún estudio evaluó el efecto de los antidepresivos sobre la calidad de vida de los pacientes o su entorno familiar.



Francisco Martínez Granados.
Farmacéutico Especialista en Farmacia Hospitalaria.

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