¿Son las sobredosis agudas de los nuevos antipsicóticos más seguras que las de los antiguos?
Comparación de la toxicidad aguda de los fármacos antipsicóticos de primara y de segunda generación: un estudio de cohorte retrospectiva de 10 años.
El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia y trastornos relacionados está ampliamente dominado por el uso de antipsicóticos atípicos o de segunda generación. A estos fármacos se le atribuyó inicialmente una eficacia superior y un perfil de tolerabilidad más benigno que a los agentes de primera generación o típicos. Sin embargo, estudios recientes han cuestionado esta supuesta superioridad en la eficacia, Además aunque los antipsicóticos atípicos causan menos efectos adversos de tipo extrapiramidal que los de primera generación, parecen haber cambiado este riesgo por una mayor tendencia a causar aumento de peso, alteraciones de la glucemia y del metabolismo lipídico. Por otra parte, la seguridad relativa en situación de sobredosis aguda de los antipsicóticos atípicos comparada con la de los antipsicóticos típicos no ha sido estudiada. Dado que el riesgo de intento de suicidio a lo largo de la vida entre pacientes con esquizofrenia es aproximadamente del 50% y del 10% para suicidio consumado, esta cuestión es muy importante.
Para comparar los efectos de los antipsicóticos de segunda y primera generación después de ingestión tóxica aguda, se ha realizado un estudio retrospectivo sobre los registros del Sistema de control de envenenamiento de California (California Poison Control System) durante un periodo de 10 años, entre 1997 y 2006. Se identificaron los casos en los estaban implicados adultos entre 18 y 65 años, que hubieran ingerido antipsicóticos de primera o de segunda generación, y que fueron remitidos a servicio de cuidados de salud para evaluación y tratamiento. Se excluyeron los casos que no llegaron a un servicio de cuidados de salud o lo abandonaron contra consejo médico, o si se había producido co-ingestión de otro tipo de fármaco, alcohol u otro tipo de sustancia, o si en el registro no constaba el desenlace final, o si había co-ingestión de antipsicóticos de primera y segunda generación simultáneamente.
Con estos criterios de inclusión y exclusión de 8288 casos de intoxicaciones que implicaban sobredosis de antipsicóticos, se emplearon para el análisis 1975 casos, de los que 1568 implicaban antipsicóticos de segunda generación y 407 de primera. No se detectaron diferencias en sexos, ni en edad entre los usuarios de ambos grupos. Un efecto adverso mayor, se definió como cuando a consecuencia de la exposición se producían síntomas que amenazaron la vida o dieron lugar a síntomas residuales significativamente discapacitante o deformante. El riesgo de resultado de muerte o efecto adversos mayor fue significativamente superior (OR: 1,71; 95%CI= 1,09-2,71) cuando la intoxicación implicó un agente de atípico (143 casos o 9,1% de efecto adversos mayores y 3 casos de muerte o 0,2%) frente a la intoxicación con fármacos típicos (25 casos o 5,7% de efectos adversos mayores y ningún caso de muerte). Los síntomas más frecuentemente asociados con los efectos adversos mayores fueron, en el caso de los antipsicóticos atípicos, 75 casos de coma, 31 casos de depresión respiratoria y 11 casos de convulsiones; en el caso de los típicos 11 casos de coma, 9 casos de alteraciones de la conducción cardiaca y 5 casos de probable o posible síndrome neuroléptico maligno. Los 3 casos de muerte implicaron a quetiapina. Los pacientes que ingirieron antipsicóticos de segunda generación, presentaron significativamente mayor riesgo que los que ingirieron fármacos de primera generación, de desarrollar depresión respiratoria (OR=2,39; 95%CI=1,09-5,26), coma (OR=2,18; 95%CI=1,30-3,65), o hipotensión (OR=1,80; 95%CI=1,23-2,63). Los que ingirieron antipsicóticos de primera generación, presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar distonías (OR=0,12; 95%CI=0,08-0,19), rigidez (OR=0,30; 95%CI=0,10-0,90) o posible o probable síndrome neuroléptico maligno (OR=0,21; 95%CI=0,05-0,77) comparado con los que ingirieron agentes atípicos. En términos de intervenciones médicas utilizadas, la intubación (OR=2,49; 95%CI=1,69-3,86), ventilación mecánica (OR=2,79; 95%CI=1,56-4,98) y la administración de fluidos intravenosos (OR=1,88; 95%CI=1,44-2,46) fueron significativamente más frecuentes entre los que ingirieron agentes atípicos frente a los que ingirieron típicos. Los tres agentes atípicos que más veces se vieron implicados fueron quetiapina (939 casos), olanzapina (333 casos) y risperidona (220 casos). Los tres típicos mas frecuentes fueron clorpromazina (117 casos), haloperidol (99 casos) y tioridazina 82 casos). Los dos síntomas más frecuentes con cada uno de estos fármacos fueron, para quetiapina: hipotensión (165 casos, 17,6%) y coma (96 casos, 10,2%); para olanzapina: coma (34 caso, 10,2%) e hipotensión (21 casos, 6,3%); para risperidona: hipotensión (29 casos; 13,2%) y distonía (19 casos, 8,6%); para clorpromazina: hipotensión (10 casos, 8,6%) y coma (8 casos, 6,8%); para haloperidol: distonia (39 casos, 39,4%) e hipotensión (8 casos, 8,1%) y para tioridazina: prolongación QTc (14 casos, 17,1%) e hipotensión (10 casos, 12,2%).
Entre las limitaciones de estudio figura que la frecuencia relativa de implicación en intoxicaciones aguda de cada tipo de fármaco puede estar reflejando la frecuencia de su consumo. Por otra parte puede ser más probable que se solicite ayuda al centro de intoxicaciones ante síntomas muy desagradables y llamativos, como distonías agudas, mientras que síntomas como sedación y somnolencia puedan parecer más manejables y no se consulte al centro de envenenamientos. Otra limitación procede del desconocimiento de la magnitud de la ingestión así como de los niveles plasmáticos resultantes. Por último se ha considerado que los típicos y atípicos constituyen sendos grupos homogéneos de fármacos, cuando en realidad el perfil de fijación a receptores y la toxicidad puede diferir entre los diversos agentes de estos grupos.
Ciranni MA, Kearney TE, Olson KR. Comparing Acute Toxicity of First- and Second-Generation Antipsychotic Drugs: A 10-Year, Retrospective Cohort Study. J Clin Psychiatry 2009; 70: 122-9
El tratamiento farmacológico de la esquizofrenia y trastornos relacionados está ampliamente dominado por el uso de antipsicóticos atípicos o de segunda generación. A estos fármacos se le atribuyó inicialmente una eficacia superior y un perfil de tolerabilidad más benigno que a los agentes de primera generación o típicos. Sin embargo, estudios recientes han cuestionado esta supuesta superioridad en la eficacia, Además aunque los antipsicóticos atípicos causan menos efectos adversos de tipo extrapiramidal que los de primera generación, parecen haber cambiado este riesgo por una mayor tendencia a causar aumento de peso, alteraciones de la glucemia y del metabolismo lipídico. Por otra parte, la seguridad relativa en situación de sobredosis aguda de los antipsicóticos atípicos comparada con la de los antipsicóticos típicos no ha sido estudiada. Dado que el riesgo de intento de suicidio a lo largo de la vida entre pacientes con esquizofrenia es aproximadamente del 50% y del 10% para suicidio consumado, esta cuestión es muy importante.
Para comparar los efectos de los antipsicóticos de segunda y primera generación después de ingestión tóxica aguda, se ha realizado un estudio retrospectivo sobre los registros del Sistema de control de envenenamiento de California (California Poison Control System) durante un periodo de 10 años, entre 1997 y 2006. Se identificaron los casos en los estaban implicados adultos entre 18 y 65 años, que hubieran ingerido antipsicóticos de primera o de segunda generación, y que fueron remitidos a servicio de cuidados de salud para evaluación y tratamiento. Se excluyeron los casos que no llegaron a un servicio de cuidados de salud o lo abandonaron contra consejo médico, o si se había producido co-ingestión de otro tipo de fármaco, alcohol u otro tipo de sustancia, o si en el registro no constaba el desenlace final, o si había co-ingestión de antipsicóticos de primera y segunda generación simultáneamente.
Con estos criterios de inclusión y exclusión de 8288 casos de intoxicaciones que implicaban sobredosis de antipsicóticos, se emplearon para el análisis 1975 casos, de los que 1568 implicaban antipsicóticos de segunda generación y 407 de primera. No se detectaron diferencias en sexos, ni en edad entre los usuarios de ambos grupos. Un efecto adverso mayor, se definió como cuando a consecuencia de la exposición se producían síntomas que amenazaron la vida o dieron lugar a síntomas residuales significativamente discapacitante o deformante. El riesgo de resultado de muerte o efecto adversos mayor fue significativamente superior (OR: 1,71; 95%CI= 1,09-2,71) cuando la intoxicación implicó un agente de atípico (143 casos o 9,1% de efecto adversos mayores y 3 casos de muerte o 0,2%) frente a la intoxicación con fármacos típicos (25 casos o 5,7% de efectos adversos mayores y ningún caso de muerte). Los síntomas más frecuentemente asociados con los efectos adversos mayores fueron, en el caso de los antipsicóticos atípicos, 75 casos de coma, 31 casos de depresión respiratoria y 11 casos de convulsiones; en el caso de los típicos 11 casos de coma, 9 casos de alteraciones de la conducción cardiaca y 5 casos de probable o posible síndrome neuroléptico maligno. Los 3 casos de muerte implicaron a quetiapina. Los pacientes que ingirieron antipsicóticos de segunda generación, presentaron significativamente mayor riesgo que los que ingirieron fármacos de primera generación, de desarrollar depresión respiratoria (OR=2,39; 95%CI=1,09-5,26), coma (OR=2,18; 95%CI=1,30-3,65), o hipotensión (OR=1,80; 95%CI=1,23-2,63). Los que ingirieron antipsicóticos de primera generación, presentaron significativamente mayor riesgo de desarrollar distonías (OR=0,12; 95%CI=0,08-0,19), rigidez (OR=0,30; 95%CI=0,10-0,90) o posible o probable síndrome neuroléptico maligno (OR=0,21; 95%CI=0,05-0,77) comparado con los que ingirieron agentes atípicos. En términos de intervenciones médicas utilizadas, la intubación (OR=2,49; 95%CI=1,69-3,86), ventilación mecánica (OR=2,79; 95%CI=1,56-4,98) y la administración de fluidos intravenosos (OR=1,88; 95%CI=1,44-2,46) fueron significativamente más frecuentes entre los que ingirieron agentes atípicos frente a los que ingirieron típicos. Los tres agentes atípicos que más veces se vieron implicados fueron quetiapina (939 casos), olanzapina (333 casos) y risperidona (220 casos). Los tres típicos mas frecuentes fueron clorpromazina (117 casos), haloperidol (99 casos) y tioridazina 82 casos). Los dos síntomas más frecuentes con cada uno de estos fármacos fueron, para quetiapina: hipotensión (165 casos, 17,6%) y coma (96 casos, 10,2%); para olanzapina: coma (34 caso, 10,2%) e hipotensión (21 casos, 6,3%); para risperidona: hipotensión (29 casos; 13,2%) y distonía (19 casos, 8,6%); para clorpromazina: hipotensión (10 casos, 8,6%) y coma (8 casos, 6,8%); para haloperidol: distonia (39 casos, 39,4%) e hipotensión (8 casos, 8,1%) y para tioridazina: prolongación QTc (14 casos, 17,1%) e hipotensión (10 casos, 12,2%).
Entre las limitaciones de estudio figura que la frecuencia relativa de implicación en intoxicaciones aguda de cada tipo de fármaco puede estar reflejando la frecuencia de su consumo. Por otra parte puede ser más probable que se solicite ayuda al centro de intoxicaciones ante síntomas muy desagradables y llamativos, como distonías agudas, mientras que síntomas como sedación y somnolencia puedan parecer más manejables y no se consulte al centro de envenenamientos. Otra limitación procede del desconocimiento de la magnitud de la ingestión así como de los niveles plasmáticos resultantes. Por último se ha considerado que los típicos y atípicos constituyen sendos grupos homogéneos de fármacos, cuando en realidad el perfil de fijación a receptores y la toxicidad puede diferir entre los diversos agentes de estos grupos.
Ciranni MA, Kearney TE, Olson KR. Comparing Acute Toxicity of First- and Second-Generation Antipsychotic Drugs: A 10-Year, Retrospective Cohort Study. J Clin Psychiatry 2009; 70: 122-9
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