lunes, 9 de marzo de 2015

Aripiprazol Depot en el tratamiento agudo de la esquizofrenia. Hallazgos de un estudio de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo


Análisis realizado por Javier Molina González-Román, estudiante de Farmacia, y supervisado por Emilio Pol Yanguas, Doctor en Farmacia

 

INTRODUCCIÓN

El Aripiprazol es un antipsicótico atípico con un mecanismo de acción distinto al del  resto de antipsicoticos. Es un agonista parcial de los receptores D2/D3 (a diferencia del resto de antipsicóticos que son antagonistas) y de los 5-HT1A y antagonista 5-HT2A. De ello se desprende una teórica mejora  en el perfil de reacciones adversas, especialmente en las relacionadas con la secreción de la prolactina.

Desde la aparición de las formulas inyectables de larga acción de antipsicóticos atípicos (en 2003 con la risperidona) solo 3 de estos han estado disponibles en esta formulación, esto es, la propia risperidona, la paliperidona y la olanzapina. Siguiendo esta tendencia ha hecho también su aparición recientemente la forma depot del aripiprazol, el Abilify Maitena.

Anteriores estudios ya han tratado de arrojar luz sobre su uso como terapia de mantenimiento, con resultados no del todo clarificadores (1)(2)(3), este nuevo estudio se ocupa del papel del nuevo fármaco en la sintomatología aguda (enlace al original).

 

OBJETIVO

Evaluar la eficacia y tolerabilidad y seguridad del aripiprazol  depot como tratamiento de síntomas agudos en adultos (entre 18 y 65 años) con esquizofrenia (DSM-IV-TR).

 

METODO

El estudio incluye distintas fases. Primeramente se seleccionan los pacientes susceptibles de ser incluidos en el estudio. Estos deben presentar síntomas agudos en el momento de lo inclusión, residir en un entorno estable  en los periodos en que no han estado hospitalizados y haber demostrado buena respuesta al tratamiento antipsicótico en los últimos 12 meses (según la opinión del investigador) y no ser resistentes al tratamiento

Los criterios de exclusión son: haber estado hospitalizados 30 días o más de los últimos 90 antes de la selección, tener comorbilidad con otro diagnostico psiquiátrico y antecedentes de abuso de sustancias.

A los pacientes seleccionados tras aplicar estos criterios se les somete a un periodo de lavado de 7 días. En caso de que tomaran otro antipsicótico que no sea aripiprazol se le administra aripiprazol durante 3 días (para comprobar tolerancia) antes de entrar en el periodo de lavado. Todos los sujetos han de estar hospitalizados durante este periodo. Los que pasan esta fase (las pérdidas superan el 30 %) son randomizados para formar los 2 grupo de estudio, uno con aripiprazol depot (más aripiprazol oral durante las 2 primeras semanas) y otro con inyección de placebo (más placebo oral durante 2 semanas para evitar que se destape en ciego). Aun asi el aspecto de ambos difiere, lo que podría producir que la persona que administra el fármaco conociera a que grupo pertenece cada paciente.

Se establece la eficacia en base a los cambios en la semana 10 en las escala de PNSS. Como ítem secundario se toma los cambios en la escala CGIS, también analizados en la semana 10. La razón que postulan para medir los resultados en la semana 10 y no en la 12 en la cual acaba el estudio en si, es para evitar el efecto de fin de estudio, que consideran podría producir una mejoría o empeoramiento en la última semana. La puntuación total de PSP se evaluó a las 12 semanas o la última visita. Las escalas fueron evaluadas en las semanas 1, 2, 4, 6, 8 10 y 12. Durante este periodo también se evalúan las distintas reacciones adversas así como distintos valores metabólicos de cara al posterior análisis de la seguridad y tolerabilidad.

En cuanto al tratamiento estadístico se usan varias técnicas que podrían menguar la robustez del estudio. La primera de ellas es el least esquare mean change (análisis por mínimos cuadrados), en el cual se realizan las medias de distintos subgrupos (que no quedan especificados) y  a continuación partir de ellas la media global, lo cual se traduce en una posible presencia de sesgos en el caso de que la distribución de los datos atípicos sea asimétrica. El segundo es el LOCF (last observation carried forward) que consiste, como su propio nombre indica, en arrastrar la última observación tomada, convirtiéndola en el dato final.

 

 

RESULTADOS

Para los autores los datos demuestran la eficacia, seguridad y tolerabilidad del aripripazol depot  en concomitancia con la formula oral  durante las primeras 2 semanas para el tratamiento de pacientes adultos con esquizofrenia experimentando una exacerbación aguda de la psicosis. Ambos endpoints (cambios en las escalas de PANSS y de CGI-S) se muestran superiores para el aripiprazol sobre el placebo. Asimismo la reducción significativa en ambas escalas PANSS (positiva y negativa) ya en la semana 1 demuestra que Aripiprazol depot puede resolver rápidamente tanto los síntomas negativos como los positivos.

En cuanto a la seguridad y eficacia los autores llegan a la conclusión de que las puntuaciones en cuanto a efectos adversos y las mediciones metabólicas sugieren que no hay diferencia significativa entre el aripiprazol depot y el placebo, a pesar de que faltan pacientes por incluir en muchas de las mediciones y de que algunos efectos adversos ocurren más frecuentemente en el grupo tratado con aripiprazol, como la acatisia (en claro contraste con la mejoría en la escala BANS), la sedación y el aumento de peso. Este último lo relacionan con la mayor ingesta de comida a raíz de la supuesta mejoría clínica.

El conjunto de estos datos les lleva a concluir que el aripiprazol depot es una opción viable para el tratamiento de pacientes que experimentan una exacerbación aguda de la esquizofrenia.

 

OPINION PERSONAL

Distintos aspectos llevan a cuestionar las conclusiones a las que llega el estudio y su validez en general:

La población se seleccionó de distintos centros ubicados en Estados Unidos, Letonia y Croacia dando como resultado una proporción de personas afroamericanas del 66% que en nada representa un corte estándar de la población, menos aún en Letonia y Croacia. Además  en Estados Unidos este grupo suele pertenecer a un estrato social con bajo poder adquisitivo y podrían tener dificultades para acceder al medicamento, que si bien no es especialmente caro en comparación con el resto de antipsicóticos atípicos depot tampoco resulta remarcablemente económico (en España el precio es de 315,49 € la inyección (4) pero en Estados Unidos asciende a 1450 dólares, según datos de The medical letter). Los criterios de inclusión y exclusión resultan algo capciosos al no representar en absoluto la población que en la práctica clínica seria susceptible de hacer uso del medicamento; incluye solo a los pacientes que han demostrado una buena respuesta (sin establecer siquiera una definición de la misma, simplemente basándose en el ambiguo concepto de “opinión del autor”) y excluye a aquellos que presentan elementos de mal pronóstico clínico, como son la presencia de otras enfermedades psiquiátricas concomitantes y a los pacientes con historial de abuso de drogas.

En cuanto al estudio en si, las grandes pérdidas que presenta hacen difícil creer que pueda aportar alguna evidencia real significativa. Las pérdidas sufridas antes de la fase de aleatorización son del 32,8% y las posteriores son aún mayores, con un 35,7% y un 50,6% para el aripiprazol depot y el placebo respectivamente. Solo estos datos por separado ya deberían hacer que nos plantearamos muy seriamente la validez de cualquier conclusión extraída del estudio.

El tratamiento estadístico, lejos de intentar paliar estas pérdidas, las potencia usando el método antes comentado LOCF (last observation carried forward), convirtiendo los datos de estas en datos finales. Ello implica la asunción de que los valores permanecen constantes después de la última observación, para lo cual no se tiene evidencia alguna (5). Además este método no nos permite conocer la incertidumbre estadística. El otro método que llama la atención es el análisis por mínimos cuadrados (least esquare mean change) que ya se mencionó más arriba y que no pormenorizan para ver si su aplicación es correcta en este caso (6) (si la distribución de los datos atípicos es asimétrica, este método puede no ser el más adecuado).

En el apartado de seguridad y eficacia se detallan los datos obtenidos (no se hace mención a cuando se toman esto) mediante una tabla con los distintos síntomas y las mediciones de los valores metabólicos, estableciendo una comparación entre el aripiprazol y el placebo. En algunos apartados no aparecen evaluados la totalidad de los pacientes que completaron el estudio, arrojando así unos resultados parciales. También llama la atención que algunos efectos adversos medidos en las escalas de evolución, las cuales indican una mejoría en los pacientes tratados con aripiprazol, se presentan con más frecuencia en este grupo que en el grupo placebo, como en el caso ya mentado de la acatisia.

Por todo ello, la única conclusión que podemos sacar es que resulta imposible sacar conclusión  alguna en claro. Los numerosos sesgos e incorreciones, así como el tratamiento de estos, dejan de manifiesto la poca robustez del estudio para aportar pruebas fehacientes de la utilidad de la forma depot del aripiprazol en pacientes adultos con exacerbación aguda de la esquizofrenia. Es una pena que un medicamento con unas características potencialmente útiles para su utilización clínica venga acompañado de estudios tan poco concluyentes.

 

 

 

REFERENCIAS

(1)    http://www.psychiatrist.com/jcp/article/Pages/2012/v73n05/v73n0508.aspx




(5)    http://www.nesug.org/proceedings/nesug09/po/po12.pdf

(6)    http://support.sas.com/documentation/cdl/en/statug/63033/HTML/default/viewer.htm#statug_glm_a0000000861.htm

 

 

ARTICULO ORIGINAL

http://www.psychiatrist.com/jcp/article/Pages/2014/v75n11/v75n1107.aspx

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