Relevancia clínica de los resultados obtenidos con antipsicóticos en ensayos clínicos: una revisión sistemática

Una vez hecha la introducción explicativa a esta revisión sistemática en la entrada anterior, presentamos una traducción del artículo original que recordamos se publicó en The British Journal of Psychiatry, en mayo de 2011.

METODOLOGÍA

Los autores se basaron en una revisión sistemática previa de David y cols. sobre antipsicóticos de segunda generación que recogió estudios hasta el año 2001. (Davis, Chen, & Glick, 2003). A continuación realizaron una búsqueda bibliográfica desde el 2002 hasta el 2007 incluyendo las mismas palabras clave. Los criterios de inclusión fueron:

a). Pacientes diagnosticados de esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos.

b). Que se ensayase al menos un antipsicótico de segunda generación.

c). No era requisito que existiese un comparador.

d). Que la variable de resultado fuese cambios en la puntuación media de la BPRS y/o PANSS desde el momento basal hasta el final del estudio.

e). En cuanto al diseño, al menos un grupo con diseño pre-post.

f). Los trabajos debían haber sido publicados en revistas con sistema peer-reviewed o que formara parte del listado de estudios empleado por David y cols (Davis, Chen, & Glick, 2003), o por una de las tres bases de datos presentadas en el artículo. Los libros y las conferencias fueron excluidos. Las publicaciones incluidas debían estar escritas en inglés, alemán o francés. Era obligatorio que se declarase en número de sujetos incluidos en cada brazo, y debía estar disponible el texto completo.

Las palabras clave que guiaron la búsqueda bibliográfica en la revisión de Davis y cols. fueron aplicadas en MEDLINE, PsycINFO, y CINAHL y fueron: ((amisulpride OR aripiprazole OR clozapine OR olanzapine OR quetiapine fumarate OR remoxipride hydrochloride OR risperidone OR sertindole OR ziprasidone hydrochloride OR zotepine) AND (schizophrenia OR schizoaffective disorder) AND (BPRS OR PANSS)); estas palabras clave fueron las mismas que se emplearon en la actualización que llevaron a cabo los autores.

Los autores llevaron a cabo una serie de medidas encaminadas a eliminar aquellos factores que pudieran constituir sesgos sistemáticos contra resultados positivos. De esta manera excluyeron estudios que reportaban puntuaciones medianas calculadas en muestras heterogéneas de pacientes, ya que la media de las puntuaciones suele ser un resultado algo más positivo que la mediana de la puntuación en muestras heterogéneas. Es decir, sólo se incluyeron estudios que expresaban sus resultados como la mediana de la puntuación si de demostraba que el resultado era homogéneo con la media de la puntuación. Aquellos estudios que incluían pacientes que estaban generalmente sanos al inicio del mismo, fueron también excluidos, ya que esto hacía que fuera más difícil explorar un hipotético beneficio clínico con antipsicóticos. Se incluyeron aquellos estudios cuya puntuación media basal en la escala PANSS era superior o igual a 58 o superior o igual a 31 si se trataba de la puntuación media en la BPRS. La correspondencia de estas puntuaciones con la situación clínica, según la conversión propuesta por Leucht y cols, (ver entrada anterior para encontrar mejor desarrollado qué significa esto) era de una puntuación de al menos 3 puntos en la escala CGI-S lo que quiere decir “moderadamente enfermos”.  Por último se excluyeron estudios en los que se empleasen dosis adaptadas a edad con el fin de evitar la posibilidad de dosis infraterapéuticas en la interpretación de los resultados.

Más tarde se readaptaron las escalas BPRS y PANSS al cálculo de porcentaje de cambio en situación clínica tal y como hicieron Leucht y cols. En este ajuste se tuvo en cuenta que en estas escalas existen una puntuación mínima que representa la ausencia total de síntomas, que para la PANSS son 30 puntos y para la BPRS son 18. De la misma manera se calculó tanto la media de puntos de diferencia con respecto a la situación basal como el porcentaje de variación en la puntuación como resultado de la intervención (antipsicóticos de segunda generación versus antipsicóticos de primera generación o versus placebo y también para fármacos activos combinados).

Se realizó la prueba t para muestras independientes para determinar la homogeneidad entre la media y las mediana de la escala BPRS en la comparación de antipsicóticos de segunda generación versus los de primera. Este test mostró que había homogeneidad (P>0.05), por lo que de ahí en adelante los autores combinaron los resultados de expresados en media con los expresados en mediana. Los resultados concernientes a la PANSS eran siempre expresados como media. Después de todo esto se efectuó la conversión de todas las puntuaciones en las escalas BPRS y PANSS a la puntuación en la escala CGI-C con la herramienta de conversión proporcionada por Leucht y cols.

La puntuación que se tomó como referencia para la conversión a la escala CGI fue la última de las registradas al final del seguimiento de cada estudio con el fin de dar la oportunidad a que los antipsicóticos surtiesen su mayor efecto y así eliminar el sesgo de un ensayo antipsicótico demasiado corto. El resultado de este trabajo se encuentra en la figura 1 que se expuso en la entrada anterior.

RESULTADOS

En la figura 2 se puede observar el diagrama de flujo que siguió el proceso de búsqueda y selección de los estudios incluidos.

 Los 120 estudios que finalmente se incluyeron representaban entre 1 y 7 brazos, 12 fármacos diferentes para el análisis de la BPRS y 15 fármacos diferentes para el análisis de la PANSS. En total, 22.428 sujetos incluidos en el análisis de la PANSS y 9.772 en el análisis de la BPRS. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las puntuaciones BPRS y PANSS basales de los tres grupos (antipsicóticos de segunda generación, antipsicóticos de primera generación y placebo).

Para la muestra cuyo resultado se expresó empleando la escala PANSS, la equivalencia en la escala CGI-C para la mayoría de los antipsicóticos estaba en un rango que iba de -0.5 a -1.2 (0 significa ningún cambio clínico significativo y -1 constituye el umbral de “mejoría mínima”). Clorpromazina constituyó una excepción con una puntuación CGI-C de -0.2 y amisulprida con una puntuación CGI-C de -2.2 (mejoría considerable).

En el análisis de los estudios que emplearon la BPRS como medida de resultado, las puntuaciones obtenidas tras la conversión correspondiente a la escala CGI-C era dio un intervalo algo superior a la obtenida en el análisis anterior de la PANSS. La mayoría de los antipsicóticos dieron como resultado puntuaciones entre -1 y -1.9, Olanzapina obtuvo una puntuación de -2 (mejoría considerable).

DISCUSIÓN

Resultados principales.

Los estudios publicados y que constituyen el grueso de lo que se conoce sobre la eficacia de los antipsicóticos nos dicen que cuando se usan estos fármacos, los pacientes con esquizofrenia y otros trastornos psicóticos mejoran. Sin embargo cuando nos preguntamos cuánto mejoran y dirigimos esta pregunta a una indagación clínica real (mejoría clínica relevante), lo que encontramos es que es difícil de saber porque estas otras variables (que son las trascendentes) no se suelen emplear en los ensayos farmacológicos. Los autores de esta revisión sistemática, estudian este fenómeno y sus hallazgos son que esta mejoría es “decepcionantemente limitada”. Aunque es difícil llevar este análisis a diferencias entre los antipsicóticos de primera generación y los de segunda, los autores sí que obtienen diferencias entre diferentes fármacos.

Estos hallazgos coinciden con otros estudios independientes que se han llevado a cabo en los últimos años, como son el CATIE y el CutLASS. Estos coinciden en que amisulprida y olanzapina ofrecen mayores grados de mejoría clínica que otros antipsicóticos como ziprasidona, quetiapina o aripiprazol que ofrecen resultados pobres. En cualquier caso, incluso tomando como referencia amisulprida y olanzapina que son los que mejores resultados obtienen en estos estudios, la mejoría clínica que pueden aportar es moderada.  Y ningún antipsicótico (ni siquiera estos dos) obtuvieron este grado de mejoría (moderada) en ambos análisis al mismo tiempo (BPRS y PANSS) lo cual habría dado fortaleza a este hallazgo. El hecho de que ni siquiera clozapina haya obtenido este grado de mejoría clínica puede radicar en que este antipsicótico suele ensayarse en pacientes con esquizofrenias resistentes con lo que el estado basal es, por lo general peor, y hay por tanto menos margen para evidenciar una mejoría clínica.

El hecho de que las puntuaciones CGI provenientes de la escala BPRS fueran algo superiores a las provenientes de la escala PANSS puede ser reflejo de que la PANSS explora más la dimensión de sintomatología negativa.

Otra variable que los autores consideran para interpretar los resultados es que la población incluida en los ensayos clínicos difiere sustancialmente de la que podemos encontrar en clínica con trastornos psicóticos agudos. De hecho algunos estudios naturalísticos con sujetos con trastornos psicóticos agudos en tratamiento antipsicótico muestran cómo se consigue una reducción en la PANSS mucho mayor que la que se obtienen en los ensayos clínicos. Por ejemplo en un estudio naturalístico con 280 pacientes agudos hospitalizados con esquizofrenia se obtuvo una reducción en la puntuación de la PANSS de un 47%, lo que equivale a una puntuación de -1.75 en la escala CGI-C, entre el ingreso y el alta hospitalaria. Un subanálisis de esta muestra sobre aquellos sujetos con alta tasa de reingresos hospitalarios mostró cómo esta puntuación en la CGI-C era sólo de -0,8 lo cual está más en consonancia con los resultados de la revisión sistemática que estamos comentando.

Otra posible interpretación que los autores hacen es que la relevancia clínica del tratamiento antipsicótico sea en realidad limitada, por lo menos en lo concerniente al control de la sintomatología (que es lo que pueden modificar los antipsicóticos).

Limitaciones.

Por la metodología que se ha seguido es poco probable que se haya cometido un sesgo de selección de estudios y se puede considerar que los estudios seleccionados son representativos.

En el análisis no se ha tenido en cuenta la duración de los estudios que han sido de 6 a 24 semanas. Se sabe que el efecto antipsicótico empieza a reflejarse en las escalas psicométricas PANSS y BPRS a las 2 semanas por lo que no parece que haya un sesgo en este aspecto.

NOTAS.

Este estudio es de máximo interés.

Por un lado pone de manifiesto algo que está implementado pero que conviene poner en perspectiva: los resultados de los ensayos clínicos se basan en escalas psicométricas (PANSS, BPRS) que informan sobre la evolución de cierta sintomatología, pero que por sí mismas no dan nociones de un impacto clínico relevante con el que conocer la verdadera magnitud de sus efectos. Son variables subrogadas. La extrapolación de estos resultados sobre estas variables subrogadas a cuestiones como la calidad de vida sobre los pacientes, ingresos hospitalarios, reinserción social y otros resultados realmente perseguidos por los sistemas sanitarios y los pacientes, es pura hipótesis, es conjetura, no es ciencia, es suposición.

Este estudio arroja luz sobre esta suposición y dice: en el mejor de los casos, se trata de una relevancia clínica moderada a baja.

El estudio está bien diseñado, han cuidado todos los sesgos potenciales y han tratado de eliminar sobre todo variables que pudieran restar o minimizar la magnitud del efecto de los antipsicóticos. El único factor que por tanto es conveniente matizar es que la población puede ser heterogénea y que probablemente el efecto de los antipsicóticos de forma aguda pude ser de mayor magnitud. En cualquier caso, la práctica diaria nos cuenta que casi nunca el escenario es el de pacientes que se tratan con antipsicóticos sólo durante la fase psicótica aguda, por lo que este factor no resta importancia al resultado de esta revisión que trata de acercarse a la realidad de un efecto clínico global de lo que puede durar un ensayo antipsicótico completo.

Ante estos resultados (y antes también) cabe preguntarse cómo la FDA, la EMEA y otras agencias reguladoras permiten la comercialización de antipsicóticos sólo con demostrar ciertas disminuciones en la puntuación de escalas psicométricas, sin haberse conocido con exactitud hasta la conversión de Leutch y cols, la repercusión clínica de estas reducciones. Sería conveniente que no hiciera falta hacer estas conversiones porque los estudios además de incluir variables de respuesta psicométricas incluyeran además otras variables más interesantes para los sistemas sanitarios (que financian y gestionan) y para los pacientes. No creo que ningún paciente se ponga muy contento por saber que ha dado 15 puntos menos en la PANSS. Sí se pone contento si ha encontrado un trabajo y el fármaco ha contribuido a esto. Si esos 15 puntos son suficientes para mejorar algún aspecto clínico, de calidad de vida o de reinserción laboral, esto es lo que ahora no sabemos, pero que a estas alturas deberíamos saber.

Por último, integrar el hecho de que los antipsicóticos tienen una eficacia (y esto ya constituye un éxito) pero que tiene un límite y sabér cuál es este límite, puede ser bueno, ya que así podemos invertir el excedente (gasto) en otras estrategias, de manera que el total de estas estrategias sea muy superior a un enorme gasto farmacéutico (injustificado) y raquíticas intervenciones de otra naturaleza. 

Paco Mtz.Granados