sábado, 22 de febrero de 2014

Intervenciones tempranas para prevenir psicosis: revisión sistemática y meta-análisis

http://www.saludyfarmacos.org/lang/es/boletin-farmacos/boletines/ago2013/p42017/


Intervenciones tempranas para prevenir psicosis: revisión sistemática y meta-análisis.
(Early interventions to prevent psychosis: systematic review and meta-analysis)
Stafford MR, Jackson H, Mayo-Wilson E, Morrison AP, Kendall T
BMJ 2013;346:f185. http://www.bmj.com/content/346/bmj.f185 
Traducido por Concha Moñino, Psicóloga clínica y Emilio Pol Farmacéutico de Hospital del Centro Dr. Esquerdo para Enfermos Mentales de Alicante
Introducción
La incidencia de “probable psicosis” calculada a partir de encuestas de comunidad en el Reino Unido parece permanecer estable y ser de aproximadamente 5 /1000 adultos [1,2]. La esquizofrenia parece ser la forma más común de psicosis y una de las causas más importantes de discapacidad a largo plazo [3], afectando a más de 25 millones de personas en todo el mundo. La esquizofrenia altera las relaciones sociales y familiares, dando lugar a importantes dificultades educativas y ocupacionales, pérdida de productividad, desempleo, enfermedad física, y mortalidad prematura [4]. En consecuencia, la esquizofrenia causa unos costes de aproximadamente ?55.000 (€67.000 ó US$88.000) por persona y año en el Reino Unido [5].
La esquizofrenia es usualmente precedida por un periodo prodrómico que dura de uno a tres años [6]. Este periodo se caracteriza por un abanico de conductas y síntomas psicológicos inespecíficos, deterioro funcional, y por síntomas positivos atenuados junto a breves síntomas psicóticos intermitentes limitados (BLIPS) [7]. Entre las personas con “ultra alto riesgo” de psicosis, aproximadamente entre el 22% y el 40% hacen la transición a esta en el plazo de 12 meses [8, 9, 10]. Las intervenciones que retrasan o previenen la transición a psicosis desde este síndrome prodrómico pueden ser clínica y económicamente importantes.
Los fármacos antipsicóticos y la terapia familiar pueden reducir la probabilidad de recaída en caso de esquizofrenia establecida y en el primer episodio; y la terapia cognitiva conductual (CBT) pueden reducir los síntomas y la admisión hospitalaria en personas con esquizofrenia [11]. La combinación de estos tratamientos en una estrategia integrada puede acarrear beneficios clínicos [12] y económicos [13] sustanciales para las personas con psicosis y esquizofrenia temprana. Estas intervenciones, si se aplican a personas de alto riesgo, podrían prevenir o retrasar la aparición de psicosis y esquizofrenia; y varios ensayos han estudiado si estas intervenciones previenen la transición desde el estado de alto riesgo hasta el de psicosis. Una revisión previa [14] encontró escasa evidencia de efectividad de las intervenciones para prevenir la psicosis, pero la búsqueda fue realizada en el 2009, y desde entonces  ha habido  varios estudios lo suficientemente grandes como para cambiar las conclusiones de la revisión. Se hace necesaria una revisión actualizada para determinar si alguna de las intervenciones tiene capacidad para prevenir o retrasar la transición a trastorno psicótico.
Método
Criterios de elegibilidad. Se incluyeron los estudios que evaluaron el efecto de cualquier intervención (farmacológica, psicológica, nutricional, o combinación) en participantes con síntomas prodrómicos. Utilizando una evaluación clínica para identificar rasgos prodrómicos, se consideró que los participantes incluidos tenían alto riesgo de desarrollar psicosis. Los estudios que incluyeron pacientes con un diagnóstico formal de esquizofrenia o trastorno bipolar (también primer episodio de psicosis) fueron excluidos. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados de personas en riesgo y de participantes con trastornos esquizotípicos.
Tipos de resultados medidos. El principal resultado fue transición a psicosis. Los resultados secundarios fueron: síntomas de psicosis (totales, positivos, y negativos), depresión, y manía; calidad de vida; peso e interrupción del estudio. Los análisis se realizaron para los resultados medidos durante los seis primeros meses desde la aleatorización, entre los seis y los 12 meses de la aleatorización, y después de 12 meses de la aleatorización.
Estrategia de búsqueda. La  búsqueda se efectuó  en Embase, Medline, PreMedline, PsychINFO, y CENTRAL, y se incluyeron todos los estudios disponibles en la base de datos hasta noviembre del 2011. Las búsquedas en las cuatro primeras bases de datos se combinaron con filtros altamente sensibles para ensayos controlados aleatorizados. La búsqueda fue desarrollada inicialmente en Medline y posteriormente trasladada a las otras bases de datos. Los términos de búsqueda  pueden verse en la versión web, apéndice 1. También se analizaron las referencias de los estudios incluidos, de los excluidos y de las revisiones previas, y se contactó con autores de los estudios y con expertos.
Valoración de sesgos. Los estudios fueron evaluados independientemente por dos de los autores, utilizando la herramienta para riesgo de sesgos de la Colaboración Cochrane [15]. Los desacuerdos fueron discutidos con un tercer autor y resueltos por consenso. Cada estudio fue puntuado por el riesgo de sesgos según: el tipo de secuencia de asignación; ocultamiento de la asignación; cegado de los participantes, evaluadores y proveedores de cuidados; reporte selectivo de resultados; y datos incompletos.  El riesgo de sesgos para cada dominio fue clasificado como alto (debilita gravemente la confianza en los resultados), bajo (es poco probable que altere gravemente los resultados) o incierto.
Gestión de los datos. La extracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgos se efectuaron empleando una hoja de cálculo Excel. Se recogieron datos para cada periodo de tiempo, incluyendo medidas, reclutamiento, criterios de exclusión e inclusión, edad, sexo, lugar y  ubicación.
Análisis estadístico
Para resultados continuos, se calculó la diferencia de medias estandarizada Hedges g [16]. Para resultados dicotómicos se usó el cociente de riesgo conjunto. Todos los resultados se acompañan del intervalo de confianza al 95%. El efecto conjunto se calculó utilizando el modelo de efectos aleatorios. Los efectos continuos fueron ponderados empleando el método de Mantel-Haenszel [17,18].
Para cada resultado se indican los casos para los que no había información. Cuando no se notificaban pérdidas en el tamaño muestral, se contactó con los autores. Cuando los resultados,  primarios o secundarios, se informaban para los sujetos que completaron el ensayo y también controlados por pérdidas (por ejemplo, datos imputados utilizando métodos  de regresión), se utilizaron los datos controlados por pérdidas.  Cuando los estudios informaban solo de los sujetos que completaron el ensayo se realizó un análisis de sensibilidad para la variable principal (transición a psicosis).
La heterogeneidad estadística se examinó mediante un examen visual del gráfico de bosque (forest plots), efectuando una prueba  Chi-2 (cálculo del valor de P), y con el cálculo del valor del estadígrafo I2 [19, 20], que describe el porcentaje de heterogeneidad observada que puede atribuirse al azar.  Si el valor de P fuera menor de 0,10  y el valor de I2 excediera el 50%, se considera que la heterogeneidad es sustancial.
El meta-análisis se realizó utilizando RevMan [21].  La confianza en los resultados se evaluó utilizando el método GRADE [22], que es un instrumento estructurado de evaluación de la calidad de las pruebas  atendiendo a los siguientes factores: riesgo de sesgos, inconsistencia,  imprecisión y sesgo de publicación.
Resultados
Flujo ensayos. De 1913 referencias potencialmente relevantes,  recuperamos 39 artículos; de estos se excluyeron 18 por no cumplir los criterios de elegibilidad (ver apéndice 2 en la versión web). La razón de exclusión más común fue que el estudio  no era aleatorizado y controlado. Once ensayos controlados y aleatorizados, que habían sido publicados en 21 artículos, cumplieron todos los criterios de inclusión (Figura 1), y los autores proporcionaron datos no publicados para dos de ellos [23, 24].
f3
Características de los estudios.  Los once ensayos incluidos comprendieron 1.246 participantes, con un tamaño medio de muestra de 81 (rango 51-288). La mediana de la media de edades fue de  21 años, y 710 (57%) de los participantes aleatorizados fueron varones. Ocho  estudios [23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30] incluyeron participantes pertenecientes a uno o más de tres grupos operativamente definidos (síntomas psicóticos atenuados, síntomas psicóticos transitorios, rasgos y factores de riesgo del estado).
Los dos primeros grupos se operacionalizaron a partir de obtener puntuación superior a un umbral en un instrumento de cribado: la entrevista estructurada para síntomas pródromos [9],  la escala positiva y negativa (PANSS) [31], la escala breve de puntuación psiquiátrica (BPRS) [32], o la evaluación global de estados mentales de riesgo (CAARMS) [33]. Un estudio incluyó adultos que cumplían criterios de investigación del CIE-10  (clasificación internacional de enfermedades, 10º revisión) [34] para el trastorno esquizotipico [35], dos estudios utilizaron el inventario de reconocimiento temprano (ERIraos) [36], uno identificó a los individuos tempranamente al inicio del estado prodrómico [37], y otro no informó del umbral utilizado para determinar la elegibilidad de los participantes [38]. El Cuadro 1 describe las características de los estudios incluidos.
Cuadro 1. Características de los estudios incluidos
EstudiosPaísNoInstrumentos de cribadoParticip. (años y rango)ComparaciónDuración (sem.)Seguim. (sem.)
Addington 2011(25)Canadá51E. estructurada síntomas prodrómicos20,9  No informado (NR)CBT v. Terapia de apoyo
26
52 y 78
Amminger 2010(14,26)Austria81PANSS16,4 (NR)Ácidos omega-3(1200mg/día) v.placebo
12
52
Bchdolf 2012(37,39)Alemania128ERIraos25,8 (NR)Terapias integradas v. Terapia de apoyo
52
104
McGlashan 2003(27,44-56)Estados UnidosUSA60Entrev. estructurada síntomas prodrómicos17,8 (12-36)Olanzapina (8mg/día) v. placebo
52
104
McGorry 2002(30,57)Australia59BPRS20 (14-28)Risparidona (1.3mg/día) y CBT v. Terapia de apoyo
26
156-208
Morrison 2004(23,58,59)Gran Bretaña60PANSS22 (16-36)CBT y Terapia de apoyo v. Terapia de apoyo
52
156
Morrison 2011(28,52)Gran Bretaña288CAARMS20,7 (14-34)CBT y Terapia de apoyo v. Terapia de apoyo
26
104
Nordentoft 2006(35)Dinamarca79ICD-1024,9 (NR)Terapias integradas v. Tratamiento estándar
104
NA
Phillips 2009(24,60)Australia115CAARMS17,9 (NR)Risperidona (2mg/día) y CBT v. CBT y placebo v. Terapia de apoyo y placebo
52
104
Ruhrmann 2007(38)Alemania124Inventario de reconocimiento temprano. ERIraos25,6 (NR)Amisulpiride (118.7mg/día) e Intervención según necesidad.
12
NA
Van der Gaag 2012(29,61)Holanda201CAARMS22,7 (NR)CBTV. Terapia de apoyo
26
52 y 78

Los once estudios incluidos efectuaron ocho comparaciones. Cuatro ensayos comparan terapia cognitivo conductual (CBT) con terapia de apoyo y seguimiento [23, 25, 28-29].  Dos ensayos compararon risperidona y CBT con terapia de apoyo [24, 30]. Un  ensayo comparó risperidona y CBT con placebo y CBT [24], olanzapina con placebo [27], terapia integrada con terapia de apoyo [37], terapia integrada con tratamiento usual [35],  ácidos grasos omega-3 con placebo [26] y amisulpiride más intervención según precise frente a intervención sola [38].
Los ensayos de CBT [23, 24, 25, 28, 29, 30] proveyeron tratamiento protocolizado centrado en problemas por un tiempo establecido que incluían: normalización, reestructuración cognitiva, y experimentación conductual. La terapia de apoyo y el seguimiento [23-25, 28, 30, 37] se utilizaron para emparejar aspectos del tratamiento experimental que tiene efectos inespecíficos, e incluían psicoeducación, referencia y gestión de crisis. “Tratamiento usual” se refería a las pautas vigentes para tratar a los pacientes que buscan ayuda por problemas de salud mental en servicios de salud mental [29] o en centros comunitarios de salud mental [35]. La terapia psicológica integrada
incluyó CBT para pacientes individuales, grupos de entrenamiento en habilidades, rehabilitación cognitiva y terapia familiar, con [35] o sin tratamiento antipsicótico concomitante [39]. En un estudio, la “intervención según precise”, incluyó el “tratamiento usual” del paciente y podía incluir psicoeducación, intervención en crisis, consejo familiar, y ayuda  para resolver las dificultades escolares o laborales [38]. En el apéndice 3 de la versión Web se proporciona una descripción detallada de las intervenciones psicológicas utilizadas en los ensayos incluidos.
La transición a psicosis se definió de varias maneras, incluyendo el diagnósticos del  ICD-10 [34] de trastorno psicótico [35]; diagnóstico de trastornos del espectro esquizofrénico [25] usando el DSM-IV [40]; una medida desarrollada por los autores [27]; gravedad de los síntomas [23, 26] en la PANSS [31] y gravedad de síntomas [24, 28, 29] en la CAARMS [33]; y la presencia de síntomas psicóticos positivos [30]. Un estudio evaluó la transición desde los síntomas prodrómicos tempranos hasta el desarrollo de síntomas atenuados o transitorios (esto es, psicosis subumbral) y/o trastorno psicótico DSM-VI [37].
Riesgo de sesgos. Valoramos el riesgo de sesgo para cada ensayo utilizando la herramienta para riesgo de sesgo Cochrane (Fig 2) [41]. Ninguno de los ensayos tuvo alto riesgo de sesgo en la generación de secuencias (falsa aleatorización), no obstante, el método de aleatorización no se explicó en tres de los ensayos [27, 30, 38]. El riesgo de sesgo por falta de ocultamiento de la asignación no estaba claro en cuatro ensayos [25, 27, 30, 38]. La falta de cegado del evaluador creó un alto riesgo de sesgo en algunos de los resultados en tres estudios [30,35, 38]. Ocho estudios [23, 25, 28, 29, 30, 35, 37, 38] tuvieron alto riesgo de sesgo debido a que los participantes o el staff no fueron cegados, algo imposible de hacer en investigaciones con intervenciones psicológicas.
Figura 2. Riesgo de sesgo  f4
Todos los estudios tuvieron un alto riesgo de sesgo debido a datos incompletos, lo cual es reflejo de la alta tasa de abandonos en este tipo de población, más que a deficiencias metodológicas de los estudios [6, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 37, 38]. En un estudio algunos participantes no fueron seguidos durante los 12 últimos meses, esto es aquellos que entraron en el último año de estudio, y los datos faltantes no pudieron se calculados basándose en el número de participantes aleatorizados [28]. Sólo cuatro estudios estuvieron claramente libres de informe selectivo de resultados [23, 28, 29, 38]; tres ensayos no informaron de todos los resultados [26, 35, 37], y no estuvo claro si cuatro estudios informaron de todos los resultados [24, 25, 27, 30].
Esta revisión incluye varios ensayos pequeños de intervenciones farmacológicas y nutricionales. A causa de su pequeño número, fuimos incapaces de evaluar formalmente el sesgo de publicación – esto es utilizando un análisis detallado de ajuste y de relleno [42] -, pero revisiones previas han mostrado que los beneficios de tales intervenciones en niños eran sistemáticamente sobrevaloradas y los riesgos infraestimados [43]. La mayoría de estas intervenciones fueron realizadas antes de la introducción de un registro obligatorio de ensayos clínicos [44], regla que los fabricantes podrían haber incumplido [45]. Como uno o dos ensayos pequeños no publicados podrían haber sido suficientes para cambiar la visión de beneficios y daños de estas intervenciones, consideramos que hubo un alto riesgo de sesgo de publicación.
Síntesis cuantitativa de datos
Hicimos un meta-análisis para ocho comparaciones. Un ensayo con tres grupos de tratamiento incluyó tres parejas de comparaciones [24]. Nosotros analizamos la transición a la psicosis (Cuadro 2); los síntomas de psicosis y depresión; calidad de vida; perdida de sujetos/atrición; y cuando fue posible, los efectos secundarios/colaterales (web apéndice 4).
Algunas evidencias indicaban que la transición se retrasaba (Cuadro 2) en los ensayos con CBT [23,24,25,28,29], CBT y Risperidona [30], psicoterapia integrada [35,37] y con ácidos grasos omega-3 [26]. Sin embargo, la confianza en estas estimaciones varió desde moderada a baja.
Intervenciones psicológicas y psicosociales complejas
Dentro de los primeros seis meses de tratamiento, cuatro estudios  compararon CBT con terapia de apoyo y monitorización [25, 28, 29, 46] e informaron que CBT no reduce la transición a la psicosis (razón de riesgo 0,62 IC95%: 0,29 a1,31). Pero los ensayos incluyeron solo 40 eventos (591 participantes), y en global, esta evidencia fue de baja calidad. Sin embargo, a los 12 meses hubo datos de calidad moderada que indicaban que más personas que finalizaron el estudio en el grupo que recibió terapia de apoyo, tuvieron transición a psicosis (0,54 IC 95% 0,36a 0,86, Fig. 3) lo cual continúo siendo significativo en un análisis de sensibilidad (0,64 IC95% :0,44 a 0,93).
Cuadro 2. Resumen de los efectos sobre la transición a psicosis
ComparaciónDuración(meses de tratamiento)Número (%) de ensayos analizadosNº (%) de participantes en los análisisCociente de riesgo (CI:95%), efectos aleatoriosHeterogeneidad (I2 (%), Chi-2 (P))Calidad de la evidencia (GRADE)
Terapia cognitivo conductual vs terapia de apoyo 23-25, 28, 29.0-64 (80)591 (88)0,62 (0,29-1,31)17; 3,6 (p=0,31)Baja * ++
6-125(100)645 (71)0,54 (0,34-0,86)0; 2,51 (p= 0,64)=0P2)Moderada*
12+4 (80)570 (85)0,63 (0,40-0,99)0; 2,50 (p=0,48)Baja* ++
Terapia cognitivo conductual y risperidona vs terapia de apoyo 24, 30.0-62 (100)130 (100)0,35 (0,13-0,95)0; 0,59 (p=0,44)Muy baja * ++ $
6-122 (100)130 (100)0,63 (0,33-1,21)0; 0,25 (p=0,61)Muy baja * ++ $
12+1 (50)41 (32)0,59 (0,34-1,04)NAMuy baja * ++ $
Psicoterapia integrada vs terapia de apoyo 37.6-121 (100)125 (100)0,19 (0,04-0,81)NAMuy baja * ++ ¶
12+1 (100)125 (100)0,32 (0,11-0,92)NAMuy baja * ++ ¶
Psicoterapia integrada vs tratamiento usual 356-121 (100)67 (85)0,24 (0,07-0,81)NABaja * ++
12+1 (100)65(82)0,52 (0,26-1,02)NABaja * ++
Terapia cognitivo conductual y risperidona vs terapia cognitivo conductual y placebo 240-61 (100)87 (100)1,02 (0,15-6,94)NAMuy baja * ++ $
6-121 (100)87 (100)1,02 (0,39-2,67)NAMuy baja * ++ $
Olanzapina vs placebo 276-121 (100)60 (100)0,43 (0,17-1,08)NAMuy baja * ++ $
Ácidos grasos omega-3 vs placebo 260-61 (100)76 (94)0,13 (0,02-0,95)NABaja * ++
6-121 (100)81 (100)0,18 (0,04-0,75)NABaja * ++
NA = no aplicableNBI= intervención según precisa

*=razones de baja puntuación: imprecisión
++= razones para puntuar bajo: riesgo de sesgo
$=razones para puntuar bajo: riesgo de sesgo de publicación
¶=razones para puntuar bajo: indirectness.
A los 18 meses hubo evidencia  de baja calidad que asoció la CBT con menor frecuencia de transiciones (0,63; IC95%: 0,40 a 0,99), y el efecto dejo de ser significativo al hacer el análisis de sensibilidad (0,55; IC95% 0,25 a 1,19).
La combinación de efectos sobre los síntomas positivos de psicosis, depresión y calidad de vida no fueron significativos en ningún momento (Fig 4), pero los datos fueron de baja calidad para todos los resultados excepto para los síntomas positivos durante los seis primeros meses y a los 12 meses. Un estudio [29] informó de resultados secundarios sólo para participantes que no tuvieron transición a psicosis; los participantes con síntomas positivos graves fueron excluidos de este análisis. En los análisis de sensibilidad excluyendo este estudio, hubo un efecto significativo para síntomas positivos (diferencia de medias estandarizada -0,27; IC 95% -0.47 a 0,06), pero los efectos en otras medidas de resultado siguieron sin ser significativos. Hubo datos de baja calidad sobre el conjunto total de síntomas de psicosis y síntomas negativos de psicosis, y los efectos no fueron significativos. Las pérdidas de sujetos – atrición- fueron similares entre los distintos grupos dentro de los primeros seis meses. (Coeficiente o razón de riesgo 1,09; IC95% 0,88 a1,35).
Hubo evidencia de muy baja calidad en los datos de beneficios y daños asociados con terapia cognitiva y risperidona procedente de dos estudios que comparaban CBT  y risperidona con terapia de apoyo [24,30]. Dentro de los seis primeros meses de tratamiento hubo menos gente que recibía CBT y risperidona que hizo la transición a psicosis (C. riesgo 0,35; IC95%  0,13 a 0,95), pero estos ensayos incluyeron sólo 17 eventos (130 participantes). El efecto no fue significativo después de 12 meses (C. riesgo 0,63; IC95% 0,33 a 1,21)( Fig.5) ni después de 36 meses.( C. riesgo 0,59; IC95% 0,34 a 1,04). No hubo efectos significativos de este tratamiento sobre la calidad de vida, síntomas de psicosis (totales, positivos o negativos), depresión o manía. Dentro de los seis meses, no hubo atrición en un estudio [30] y la tasa de pérdidas en el segundo estudio [24] fue similar entre grupos (C. riesgo 0,76; IC95% 0,28 a 2,03).
Fig.3 Transición a psicosis para participantes que recibieron CBT versus terapia de apoyo (desde 6-12m; incluido sólo los completos). M-H Mantel-Haenszel
tb1
Hubo evidencia de muy baja calidad para los beneficios y daños asociados con psicoterapia integrada en un estudio [39] que comparaba psicoterapia integrada (una media de sesiones de 15,08 y una desviación estándar de 6,8) con consejo/terapia de apoyo (una media de 23,7 sesiones y una desviación estándar de 13,1) en participantes con un estado prodrómico inicial temprano [37]. Este estudio midió la transición a un estado de  muy alto riesgo o alto riesgo para la salud mental o a trastorno psicótico (DSM-IV). Dentro de los primeros 12 meses, menos personas de las completaron la psicoterapia integrada hicieron la transición a los estados de muy alto riesgo o alto riesgo para la salud mental y psicosis (C. Riesgo 0,19; IC 95%:- 0,04 a 0,081), pero hubo sólo 13 eventos de (125 participantes). El efecto se mantuvo a los 24 meses (0,32; IC95% 0,11 a 0,92). Las pérdidas fueron similares entre grupos a los 12 meses (1,55; IC95% 0,68 a 3,53]) y a los 24 meses (0,95 IC95%: 0,61 a 1,49).
Hubo evidencia de baja calidad en el estudio que comparó psicoterapia integrada con el tratamiento usual [35]. Dentro de los 12 meses, menos gente recibiendo psicoterapia integrada hizo la transición a psicosis (C. Riesgo 0,24; IC 95% 0,07 a 0,81) pero hubo sólo 13 eventos (67 participantes). El efecto continuo siendo significativo cuando se realizó el análisis asumiendo que las pérdidas habían hecho la transición a psicosis (C. Riesgo 0,41; IC95% 0,20 a 0,85), pero el efecto no se mantuvo significativo a los 24 meses (0,52 IC95% 0,26 a 1,02). No hubo efectos sobre los síntomas positivos o negativos de psicosis en ningún momento. Las pérdidas fueron similares entre los grupos a los 12 meses (0,63; IC95% 0,22 a 1,81]) y a los 24 meses (0,66 IC95% 0,25 a 1,73).
Figura 4. Síntomas `positivos de psicosis en participantes que recibieron CBT vesus terapia de apoyo (6-12 meses).
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Intervenciones farmacológicas
Un estudio comparó CBT y risperidona con CBT y placebo [24]. La evidencia fue de muy baja calidad en los seis primeros meses de tratamiento sugiriendo que no hay ninguna diferencia en la transición a psicosis (CR 1,02; IC95% 0,15 a 6,94), lo cual se mantuvo a los 12 meses (1,02 IC95% 0,39 a 2,67). Las diferencias en sintomatología psicótica (total, positiva o negativa), depresión o calidad de vida no fueron significativas. La pérdida fue similar entre grupos (1,09; IC95% 0,62 a 1,92), aunque la evidencia fue también de muy baja calidad.
Hubo evidencia muy baja calidad para los beneficios y daños asociados con olanzapina, procedente de un estudio que comparaba olanzapina con placebo [27]. Nosotros no encontramos diferencia en la transición a psicosis después de 12 meses (C.R. 0,44 IC95% 0,17 a 1,08). La atrición fue similar entre los grupos a los 12 meses (1,59 IC95%: 0,88 a 2,88). Los participantes que tomaban olanzapina experimentaron cambios importantes de peso en las primeras ocho semanas (diferencia estandarizada de medias (0,81 IC95%  0,28 a 1,34) la cual continúo siendo importante a los 12 meses (1,18 IC95% 0,62-1,73). Los efectos sobre los síntomas de psicosis total, positivos o negativos, depresión y manía no fueron significativos. Los datos a los 24 meses no se analizaron debido a que menos del 50% de los participantes continuaba en el estudio.
También encontramos evidencia de muy baja calidad asociada con amisulpride procedente de un estudio que comparaba  amisulpride e  intervención según necesidad, con solo intervención según necesidad [38]. No se informó sobre la transición a psicosis. Dentro de los seis primeros meses el efecto sobre los síntomas de psicosis totales y negativos no fue significativo, pero amsulpride se asoció con una reducción moderada de los síntomas positivos (diferencia estandarizada de medias -0,53; IC 95% -0,93 a -0,13) y depresión (-0,51; IC95% -0.91 a -0.11) la suma de amisulpride se asoció con una moderada reducción de pérdidas (0,59; IC95%  0,38 a 0,94).
Figura 5. Transición a psicosis entre participantes que recibieron CBT y risperidona  versus terapia de apoyo (a los 6-12 meses; solo incluye personas que terminaron el ensayo). M-H=Mantel-Haenszel.
 
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Suplementos Nutricionales
Encontramos evidencia de baja calidad para los beneficios y riesgos asociados con ácidos omega-3 a partir de los resultados de un estudio que comparaba ácidos grasos omega-3 con placebo [26]. Los participantes recibieron tratamiento por 12 semanas, lo cual se asoció con una gran reducción en la transición a psicosis (razón de riesgo=0,13 IC95%: 0,02 a 0,95), pero esto fueron sólo nueve sucesos (76 participantes). Asumiendo que los participantes que se perdieron hicieron una transición a psicosis, el efecto permaneció importante a las 12 semanas (0,39; IC95% 0,13 a 1,14). Este efecto permaneció significativo después de 12 meses (0,81; IC95% 0,04 a 0,75), aunque el número de eventos fue sólo de 13 (81 participantes). Los efectos del tratamiento  en el total de los síntomas de psicosis (diferencia estandarizada entre medias -1,26 (IC95%  -1,74 a -0,78), en los síntomas positivos -2,08 (IC95% -2,63 a -1,54) y en los síntomas negativos -2,22 (IC95%: -2,77 a -1,66) también favorecieron a los ácidos grasos omega -3 después de 12 meses. Las  pérdidas al final del tratamiento no se notificaron; sin embargo las pérdidas después de 12 meses fueron pocas y similares entre ambos grupos (CR. 1,46; IC 95%: 0,26 a 8,30).
Discusión: Comparación con otros estudios
Esta revisión sistemática y meta-análisis de los tratamientos para personas en alto riesgo de desarrollar psicosis incluyó 11 ensayos y 1.246 participantes que buscaban tratamiento. Los participantes recibieron una serie completa de intervenciones psicológicas, farmacológicas, nutricionales y psicosociales.
Esta revisión incluyó el doble de estudios y participantes que una revisión previa, la cual no encontró clara evidencia de beneficio [14]. Estudios recientes han contribuido significativamente a crear una gran base de datos, que sugiere que la transición a psicosis desde un estado mental de alto riesgo podría ser prevenible. Estos datos también sugieren estrategias de investigación que podrían utilizarse en el futuro para que aporten resultados útiles, identificando los tratamientos que tienen el máximo potencial para reducir la transición a psicosis. En base a los resultados de esta revisión, se requiere más investigación para determinar los beneficios de ambas intervenciones psicológicas – especialmente CBT con o sin tratamiento familiar, y terapia nutritiva (ácidos grasos omega-3)
Resumen de resultados
En definitiva, cinco ensayos de CBT tuvieron un efecto moderado en la transición a psicosis tanto a los 12 meses como a los 18 meses. En los análisis de sensibilidad, asumiendo que los pacientes perdidos experimentaran transición, el efecto de CBT sobre la transición permaneció significativo a los 12 meses; no obstante, el efecto a los 18 meses no fue significativo. También hubo evidencia que las intervenciones psicosociales complejas podrían reducir o retrasar la transición a psicosis en comparación con la terapia de apoyo o tratamiento usual. Para los ácidos grasos omega-3, datos de baja calidad sugieren un efecto beneficioso en un curso de 12 semanas de suplemento nutricional comparado con placebo. Sin embargo, este dato procede de un único ensayo con pocos participantes, y que sepamos estos resultados nunca han sido replicados. Aunque el efecto absoluto de los tratamientos pudiera variar en poblaciones con diferente riesgo basal de psicosis (Cuadro 3), el efecto para las intervenciones más prometedoras son probablemente clínicamente significativas para la mayoría de los servicios psiquiátricos. 
Cuadro 3.  Efecto absoluto del tratamiento para pacientes con alto riesgo y muy alto riesgo de desarrollar psicosis.
Los datos reflejan el número de participantes de cada 1000 que hicieron transición a psicosis
Población
Intervención
Control
Terapia cognitivo-conductual (cociente de riesgo=0,54)
Muy alto riesgo
162
300
Alto riesgo
54
100
Terapia cognitivo-conductual y risperidona (cociente de riesgo=0,63)
Muy alto riesgo
189
300
Alto riesgo
63
100
Psicoterapia integrada (cociente de riesgo=0,19)
Muy alto riesgo
57
300
Alto riesgo
19
100
Aceite de pescado/ácidos grasos omega-3 (cociente de riesgo=0,18)
Muy alto riesgo
54
300
Alto riesgo
18
100
No obstante, ninguno de los tratamientos mostró efectos claros o seguros, muchos de los estudios incluidos en esta revisión tienen serios problemas. Muchos ensayos fueron  poco claros en cuanto a riesgo de sesgo de selección, y algunos ensayos fueron clasificados como de alto riesgo de sesgo de detección. Consideramos que es improbable que el cegado de los participantes o profesionales de salud que atendían a los pacientes pudiera introducir un sesgo importante y nosotros no reducimos el valor del estudio por este motivo. Es posible cegar a los evaluadores en los estudios de intervenciones psicológicas y consideramos que no cegar a los evaluadores puede introducir un sesgo y eso sí se tuvo en cuenta en nuestra evaluación de la calidad de los estudios. Sólo cuatro estudios estuvieron claramente libres de una notificación selectiva de resultados, y muchos estudios no informaron sobre todos los resultados.
Todos los estudios identificados tuvieron un alto riesgo de sesgo debido a la recogida incompleta de datos; sin embargo este resultado refleja un alto nivel de atrición (o pérdidas) en este tipo de población, más que deficiencias metodológicas de los estudios. Además  la definición de estado prodrómico, de alto riesgo y de ultra alto riesgo de enfermedad mental varía entre estudios. Un estudio [37] utilizó como resultado principal el desarrollo de psicosis sub umbral o (estado mental de ultra alto riesgo), el cual fue el criterio de entrada para la mayoría de los otros estudios. Aunque bastante similares, los diferentes criterios de entrada y definiciones operativas de transición a psicosis podían explicar porque las tasas globales de transición fueron menores que las esperadas; por lo tanto nuestros resultados deben ser interpretados con cautela. Del mismo modo, problemas epidemiológicos relacionados con el muestreo, la fluctuación temporal de síntomas y las estrategias de enriquecimiento de riesgo utilizadas en estos ensayos podrían afectar la generalización de estos hallazgos a la práctica rutinaria en los sistemas de salud.
Aunque la mayoría de las intervenciones evaluadas muestran tener algo de efectividad en pacientes con psicosis declarada, los estudios incluidos utilizaron diferentes comparadores, lo que  limita la comparación entre tratamientos y el meta-análisis. Además,  las condiciones de control que incluyen intervenciones activas pueden subestimar el efecto de algunas intervenciones en comparación con la no intervención. Por ejemplo, las comparaciones incluyeron combinaciones de terapia de apoyo, regular y frecuente monitorización del estado mental, y el tratamiento usual. Consecuentemente la transición a los 12 meses varió entre 7,1% [28] y 27% [30]. Además, el 25% de los participantes en un estudio estaban internados [35], sugiriendo que la población ya estaba bastante enferma en ese momento, quizás incluso se habría producido ya la transición a psicosis, o quizás tuvieran un alto riesgo de provocarse auto lesiones. Por otra parte, la mayoría de estudios reclutaron personas que estaban buscando tratamiento, lo cual necesariamente omitió gente que podía beneficiarse de la ayuda pero que no lo buscaba.
Nuestro análisis fue sensible a suposiciones sobre atrición/pérdidas. Los análisis de los que finalizaron el estudio sugieren que las intervenciones psicológicas (CBT con o sin intervención familiar) tienen un efecto beneficioso; sin embargo, algunos hallazgos no fueron significativos cuando se supuso que los que abandonaron habían hecho la transición a psicosis. Dado que la transición a psicosis probablemente va asociada con el uso de servicios y la mayoría de los ensayos hacen un seguimiento de los pacientes perdidos a través de los registros de salud y los médicos de familia, el análisis de los sujetos que finalizan (que es similar al análisis que asume que las pérdidas no son personas que han hecho la transición) puede realmente representar el impacto de las intervenciones en los participantes. Como la mayoría de los resultados son informados dentro del año, consideramos que el resultado dicotómico simple es el mejor para medir el momento de la transición. El momento para la transición se midió y se informó de varias formas, lo que no facilitaba que se pudiera hacer una síntesis transparente y clara, ni hacer un análisis de sensibilidad para probar la importancia de las suposiciones sobre las pérdidas.
Fortalezas y limitaciones del estudioNuestra elección de medida de resultado principal (variable dicotómica de transición a psicosis) refleja los resultados principales utilizados en los ensayos clínicos. Sin embargo, se ha dicho [47] que la selección de un umbral es una decisión arbitraria, que da demasiada importancia a los síntomas positivos, y que otras dimensiones podrían ser más informativas, como los síntomas negativos, funcionamiento, y calidad de vida. Por eso, nosotros también analizamos estos resultados, pero pocos ensayos informaron sobre estas variables y como resultado nuestro análisis no tiene suficiente poder estadístico.
Una de las conclusiones importantes es que nosotros no encontramos evidencia para apoyar la temprana promesa de que algunos antipsicóticos pueden retrasar o prevenir la transición a psicosis. Además, los antipsicóticos se asocian a efectos secundarios clínicamente significativos. Aunque es mejor definir la situación como la ausencia de evidencia que como evidencia de ausencia, esta revisión no encuentra razones para seguir con esta línea de indagación. Mucha gente en ultra alto riesgo no progresa a psicosis, y nosotros suponemos que si hubiera evidencia de que los beneficios superan los daños en esta población, esta habría sido publicada. Además, en un reciente estudio de gente joven en riesgo de desarrollar psicosis que se habían inscrito en un programa de tratamiento psicosocial se encontraron mejoras clínicas significativas sin el uso de anti psicóticos [48].
Los tratamientos psicológicos también se asocian con efectos secundarios significativos, y aproximadamente un 10% de los  participantes en este tipo de tratamientos se deterioran [49, 50], pero es improbable que las terapias psicológicas causen los daños asociadas con antipsicóticos. El tratamiento psicológico podría asociarse con un incremento del estigma y con otras consecuencias para los participantes que no desarrollarían psicosis sin recibir tratamiento. Además existen consideraciones éticas en la aplicación de todas las intervenciones en esta población. Todos los ensayos futuros de intervenciones psicológicas deberían medir tales efectos adversos e informar sobre ellos.
Sugerencias para futuras investigaciones
Los hallazgos de esta revisión sugieren dos posibles direcciones para futuras investigaciones. Primeramente, los resultados de los ensayos usando ácidos grasos omega-3 sugieren que esta intervención podría tener efectos beneficiosos en las ratios de transición. Se precisa replicar el estudio con una muestra mayor para determinar si esta intervención tiene algún mérito. El uso de ácidos grasos omega-3 es un tratamiento relativamente seguro con pocos riesgos de salud que podría tener otros beneficios potenciales (por ejemplo para el estado cardiovascular) [51]. Por eso, esta intervención tiene especial interés.
La segunda aproximación terapéutica está basada en los posibles beneficios de la CBT, con o sin intervención familiar. Buena evidencia indica que las intervenciones familiares son efectivas en reducir las ratios de recaídas en el primer episodio de psicosis y esquizofrenia declarada; y hay evidencia de que la CBT individual tiene beneficios sintomáticos en cada uno de estos contextos [11]. La evidencia  preliminar también indica que la terapia cognitiva podría beneficiar a los pacientes en su primer episodio de psicosis sin añadir tratamiento con fármacos antipsicóticos [52]. Es más, la evidencia más fuerte para prevenir episodios de psicosis es con las intervenciones familiares mejor que la CBT individual [11]. La transición desde un estado de alto riesgo a un primer episodio de psicosis podría ser susceptible de tratamiento combinando con CBT familiar e individual.
La CBT podría ser particularmente apropiada a la luz y considerando la prevalencia de ansiedad y trastornos del humor en esta población [28,30]. Esto es, las guías de tratamiento de ansiedad y depresión recomiendan CBT individual, sugiriendo que la CBT también  podría ser apropiada para pacientes que acuden a los servicios pero nunca harán la transición a psicosis. Es necesario hacer una valoración de cómo aplicar estas intervenciones psicológicas para que sean accesibles y oportunas. Probablemente se tendrá que hacer una inversión considerable para formar terapeutas en esta línea, o hay que desarrollar y evaluar métodos innovadores. En el Reino Unido se podría incorporar esta línea dentro del existente programa de acceso mejorado a terapias psicológicas, el cual ha sido recientemente extendido para incluir a niños, jóvenes y adultos. Para superar algunos de los problemas epidemiológicos esbozados anteriormente, los tratamientos podrían aplicarse dentro de un estadio general amplio de salud mental. Este modelo tiene como meta aplicar intervenciones preventivas  tempranas para jóvenes, con la esperanza de evitar el desarrollo de trastornos de mayor gravedad [53].
Conclusiones y recomendaciones de actuación
La esquizofrenia y las psicosis son altamente discapacitantes, recurrentes y a menudo un trastorno de por vida con alto coste para pacientes, sus familiares y el estado; y posiblemente más grave que cualquier otra condición psiquiátrica. La posibilidad de prevenir la transición a psicosis y esquizofrenia entre la gente de alto riesgo claramente representa un hallazgo importante [54]. Por eso, más investigación se debiera continuar en la forma de un gran ensayo multicéntrico que combine CBT familiar e individual para grupos de alto riesgo, evaluando tanto beneficios y como riesgos potenciales (por ejemplo posible aumento del estigma). Mientras tanto, el uso de estos tratamientos psicológicos ahora representa la intervención más adecuada disponible para ayudar a estas personas y evitar lo que podría ser una catástrofe personal, social y financiera.
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miércoles, 19 de febrero de 2014

uso de psicoestimulantes en el tratamiento del ADHD

capítulo “Los estimulantes”, del texto de Joanna Moncrieff. “Hablando claro, una introducción a los fármacos psiquiátricos”; ed. Herder, Barcelona, 2013; ISBN:  978-84-254-3238-5.

 

Los estimulantes son un grupo de fármacos o drogas que aún se designan por el tipo de efecto que producen más que por la condición para la que se prescriben. Muchas de ellas son sustancias legalmente controladas y algunas, como las anfetaminas y la cocaína, se usan como drogas recreativas. De hecho, todas las sustancias clasificadas como estimulantes tienen el potencial de ser objeto de abuso. La principal indicación para la que se prescriben es un conjunto de problemas de comportamiento en los niños que suele llamarse “trastorno por déficit atencional e hiperactividad” TADH (ADHD en Inglés). El estimulante metilfenidato, con nombre comercial Rubifen (España)/Ritalin (EEUU) en forma de liberación inmediata y sus Medykinet y  Concerta en sus formas de liberación lenta, es el más prescrito, pero también se utilizan algunas formas de anfetaminas. Asimismo, estamos asistiendo a una tendencia creciente a diagnosticar y tratar el TADH en adultos, y de nuevo es el uso de estimulantes la principal forma de tratamiento propuesta.
¿Qué efectos producen los estimulantes? .
Aunque la literatura popular sugiere que los estimulantes corrigen un desequilibrio químico, no hay pruebas de que exista un desequilibrio químico concreto en el cerebro de las personas con déficit atencional, y tampoco las hay acerca de que los estimulantes trabajen de este modo. Algunos informes sugieren haber hallado una anormalidad en el sistema de la dopamina. La investigación se centró en la dopamina porque se sabe que los estimulantes afectan al sistema dopaminérgico. A diferencia de los neurolépticos, los estimulantes incrementan la disponibilidad y la activación de la dopamina. Unos pocos estudios sugieren que podría haber una anormalidad en la proteína que trasporta la dopamina en el espacio entre las terminaciones nerviosas  119. Sin embargo, al igual que en los de la dopamina en la esquizofrenia y en la psicosis, son estudios que no han controlado  otros factores que influyen en la actividad de la dopamina como la ansiedad, el estrés, y el movimiento, y solo muy pocos mencionan el uso del tabaco y el de fármacos distintos a los estimulantes. Además, estos estudios son limitados, y en su mayor parte han reclutado a individuos que ya habían sido tratados con estimulantes u otros fármacos conocidos por sus efectos en la trasmisión dopaminérgica.
De hecho, al igual que con los neurolépticos, no es necesario construir un modelo centrado en la enfermedad para comprender la acción de los estimulantes. El modelo centrado en el fármaco puede dar cuenta fácilmente de sus efectos en el TDAH. Las características de una intoxicación suave inducida por estimulantes puede tener efectos impresionantes sobre la hiperactividad y la concentración. Se ha visto que estos efectos se generan en todos los niños y adultos, con indiferencia de si fueron diagnosticados de TDAH o no 120.
El principal efecto fisiológico de una sustancia estimulante es el aumento de la actividad cerebral o arousal. En dosis altas produce un incremento de la actividad, puede causar conductas de tipo obsesivo-compulsivo y movimientos anormales, tales como tics y muecas, efectos que son bien conocidos desde hace años por la comunidad de consumidores de drogas.  Sin embargo, en dosis más bajas la principal manifestación de la actividad incrementada es un aumento de la capacidad de concentración y una sensación de calma. Se parece a lo que sienten las personas  que fuman cigarrillos, ya que la nicotina es una droga estimulante suave. Por tanto, no debería sorprendernos que los estimulantes mejoren  la atención y reduzcan la hiperactividad en dosis relativamente bajas como son prescritos. Sin embargo producen algo más que este efecto. Los estudios con animales muestran que inhiben la conducta exploratoria espontánea, reducen el interés del animal por su medio ambiente y disminuyen sus interacciones sociales con otros animales. En vez de la interacción normal, los animales muestran comportamientos repetitivos, excesivamente focalizados, comportamientos sin sentido, rítmicos, de rascarse, de excesiva limpieza, de roer o de mirar con fijeza pequeños objetos. Parece que los estimulantes aumentan  la capacidad de una persona o animal para centrarse en una única tarea, reduciendo su interacción con el resto del entorno 121.
En los niños es bien conocido que los estimulantes pueden suprimir el interés, la espontaneidad y la respuesta emocional. Este estado se describe a veces como un estado parecido al de un zombi. En la mayor parte de la literatura psiquiátrica se consideran efectos secundarios mentales del tratamiento, pero su relación con los efectos más deseables es obvia. Un informe de un antiguo ensayo controlado sobre el Rubifen, el metilfenidato, los describe muy bien:
[Los niños llegan a estar] visiblemente más insulsos o aplanados en lo emocional, carecen tanto de la variabilidad como de la frecuencia de la expresividad emocional típica de su edad. Responden menos, demuestran poca o ninguna iniciativa y espontaneidad, manifiestan escaso interés o rechazo por las cosas, se muestran prácticamente sin curiosidad, no se sorprenden ni disfrutan y parecen desprovistos del sentido del humor. Los comentarios jocosos y las situaciones graciosas pasan inadvertidos. En definitiva, mientras se hallan bajo el tratamiento activo, los niños están, relativamente, pero de forma patente, sosos, inexpresivos y apáticos 122.
A los propios niños no les gusta la experiencia de tomar estimulantes. En entrevistas y comentarios espontáneos revelan que se sienten infelices y que desearían estar como antes de empezar su ingestión 123. Un estudio acerca de las opiniones de los niños sobre la medicación halló que, aunque los niños rara vez se quejaban a sus médicos, había “un rechazo generalizado entre los niños  hiperactivos que tomaban estimulantes”.  Comentarios verbales de los niños entrevistados para este estudio describen la experiencia de tomar estimulantes de la siguiente manera: el medicamento “me atonta”, “me entristece”, “nada me hace reir”, “se apodera de mí”, “no me hace sentirme como soy yo” 124..
En muchos casos los estimulantes prescritos generan los típicos efectos asociados al uso o abuso de las drogas lúdicas. Suelen producir insomnio, pueden causar agitación y ocasionalmente, tras un uso continuado, inducir a la psicosis. Como ya se ha mencionado antes, pueden inducir movimientos anormales tales como muecas y tics. En dos estudios de prevalencia el 8-9% de los niños que toman estimulantes dearrolló tics u otros movimientos anormales 125, 126.
Cuando los estimulantes se utilizan de forma recreativa, las personas suelen incrementar su dosis hasta alcanzar “el punto” que desean experimentar. Esto indica que los estimulantes, como otras sustancias psicoactivas, inducen “tolerancia”. En otras palabras, el cuerpo se adapta y contraresta sus efectos, y si se usan de forma continuada hay que aumentar la dosis para obtener los mismos efectos. LA tolerancia a los estimulantes recetados para el TDAH ha sido demostrada en animales 127 y documentada en niños 128. Como es previsible, hay poca información sobre lo frecuente y profundo que puede ser este fenómeno. En teoría, no obstante, la tolerancia podría suprimir cualquier efecto beneficioso que se experimente, en los primeros días de tratamiento con estimulantes. Como consecuencia, podría ser necesario incrementar la dosis para mantener el efecto obtenido inicialmente.
Aunque los estimulantes no produzcan graves y a veces peligrosos síndromes de discontinuidad según ocurre con drogas como la heroína y el alcohol, hoy se reconoce que cuando alguien interrumpe la toma de estimulantes experimentará síntomas de discontinuidad o abstinencia.  Las personas que abusan de drogas durante largo plazo experimentan tras su interrupción fatiga, letargia y depresión, acompañada algunas veces por ideación suicida. También pueden llegar a estar ansiosas e irritables, la memoria se entorpece y, tras un periodo inicial de insomnio,  aumenta el sueño como respuesta a la prolongada activación e insomnio debido al fármaco. Los niños que interrumpen la toma de estimulantes prescritos para el TDAH pueden experimentar un efecto rebote.  Se mostraran entonces más hiperactivos y alterados que antes de iniciar el tratamiento; es un fenómeno muy similar a la ansiedad e inquietud tras dejar la nicotina.
Pruebas de su utilidad.
Varios estudios aleatorizados han mostrado que durante unos pocos días o semanas los fármacos estimulantes mejoran más que placebo la atención y la hiperactividad.  Son estos síntomas en particular los que mejoran. Los estimulantes no son superiores al placebo para el resto de problemas que manifiestan con frecuencia estos niños, como por ejemplo, la conducta impulsiva, escasas habilidades sociales o agresividad. No obstante, una revisión de estos estudios con placebo como control realizada por la respetada Cochrane Collaboration (una red internacional de expertos que resume y analiza la investigación sobre intervenciones médicas) señaló que la mayor parte eran de pobre calidad y que había pruebas de sesgos de publicación. En otras palabras, había más estudios que no se publicaron que no hallaron diferencias entre el placebo y los estimulantes. Solo pudieron  dar con nueve ensayos que duraran más de 4 semanas. El más extenso se prolongaba 28 semanas (aproximadamente 6 meses) 129.  Hay que tener en cuenta que la mayor parte de las veces los estimulantes se prescriben durante años. Los ensayos citados no aportan pruebas de que se obtenga un verdadero beneficio al tomarlos durante periodos largos.
Se ha realizado recientemente un gran estudio multicéntrico aleatorizado y a largo plazo comparando cuatro grupos de pacientes: uno bajo terapia comportamental intensiva, otro siguiendo una intensa intervención farmacológica que obligaba a numerosos y frecuentes revisiones con un médico, un tercero que combinaba terapia comportamental y gestión farmacológica. Y, por último, otro que recibió la atención que habitualmente se da a estos pacientes en la comunidad. En esta última opción una buena parte de los participantes recibía medicación. Este estudio llamado Estudio Multimodal de Tratamiento de Niños con TDAH, o estudio MTA, ha sido presentado como si hubiera establecido la superioridad de la medicación estimulante para el tratamiento  del TDAH. Algunos psiquiatras llegaron incluso a defender que la medicación debía ser el único tratamiento y que las intervenciones psicosociales no tenían sentido.  Pero la historia es un poco más compleja.  El estudio recluto 579 niños y el tratamiento duró 14 meses. La primera tanda de resultados, basada en datos de esos meses, exponía que todos los grupos mostraron una disminución sustancial en la severidad de sus síntomas. Al grupo de gestión farmacológica le fue mejor que al grupo que había seguido terapia comportamental en los síntomas de distraibilidad, según la evaluación de profesores y padres, y en los de hiperactividad, esto solo según los padres. Este es el hallazgo destacado de este estudio. No obstante, la mayor parte de los que hicieron las evaluaciones no estaban cegados (sabían a qué grupo pertenecía cada niño), por lo que las expectativas y el efecto placebo pudieron influir en el resultado. Las puntuaciones dadas por el único evaluador que estaba cegado y que observó el comportamiento en el aula no mostraron diferencias entre los cuatro grupos para ninguno de los síntomas, incluido la atención y la hiperactividad 130. Además, en torno al 60% del grupo de atención en la comunidad, que seguía el tratamiento habitual, también recibió medicación y a este grupo le fue igual que a los de la terapia de comportamiento. Por lo tanto, parece que hubo algo relacionado con la naturaleza y frecuencia de los contactos realizados en el grupo de gestión intensa con medicación  lo que mejoró los síntomas y que el mejor resultado de este grupo no es atribuible solamente a la terapia farmacológica. Hay otro problema que pasó por alto y es que alrededor de un cuarto a un tercio de los niños ya habían estado tomando estimulantes  antes del estudio. Es decir, hubo niños asignados a la terapia comportamental que interrumpieron su tratamiento farmacológico al inicio. Estos niños pudieron haber sufrido los efectos de la discontinuación que luego fueron tomados por síntomas. El estudio no muestra diferencia alguna entre los diferentes grupos de tratamiento para el resto de factores evaluados que incluían agresividad, habilidades sociales, relaciones padres-hijos y resultados académicos.
En 2007 se publicó un seguimiento a tres años del estudio MTA. Tras los 14 meses que duró el estudio, los participantes pudieron elegir el tratamiento que deseaban.  El número de sujetos en tratamiento conductual que comenzaron a tomar medicación aumento, y el de los que la mantuvieron en el grupo con medicación disminuyo. Sin embargo, el 71% de los sujetos en el grupo de medicación siguió medicándose durante más tiempo, comparado con solo 45% en el grupo  que originalmente recibió terapia conductual. El porcentaje que tomaba medicación en el grupo de tratamiento habitual en la comunidad siguió sin cambios.  Los resultados mostraron que no había diferencia entre los 4 grupos originales en ninguna de las medidas realizadas a los 3 años 131.  Los partidarios convencidos de los estimulantes tal vez se pregunten si estos resultados no son simple consecuencia de la reducción de la diferencia en el porcentaje de sujetos que tomaban medicación en los diferentes grupos.  Es decir más niños en el grupo de terapia comportamental tomaron estimulantes en el periodo posterior de seguimiento, y algunos niños en el grupo de manejo con medicación interrumpieron  la toma del fármaco.  No obstante, otro análisis mostró que no había diferencias en ninguna de las medidas entre los que habían estado tomando la medicación de forma continuada y los que no.  La ausencia de superioridad del tratamiento farmacológico tampoco se puede explicar argumentando que los niños que tomaban  medicación tenían síntomas más severos porque la gravedad de los síntomas al inicio del estudio era la misma para los niños que usaron la medicación de forma continuada, intermitente o nunca 132.
Por tanto aunque se demostró que los estimulantes mejoran la atención y reducen los niveles de actividad a corto plazo, no hay indicios aceptables de que estos efectos persistan a largo plazo. El estudio MTA indicó que los estimulantes podían ser moderadamente  superior a la terapia conductual a los 14 meses para reducir la hiperactividad y mejorar la atención.  Sin embargo, como ya se ha señalado, la única evaluación realizada a doble ciego no confirmo este hallazgo. Tres años más tarde cualquier ventaja para el tratamiento con estimulantes se difuminó y, además, la evaluación inicial a los 14 meses no pudo mostrar efecto beneficioso alguno en el funcionamiento escolar y las relaciones familiares.
Consecuencias dañinas de su uso
Se ha dicho que los estimulantes son fármacos seguros que se usan desde hace décadas. Sin embargo, tienen una cantidad de efectos adversos preocupantes bien conocidos. El más importante es que dificultan el crecimiento.  Aunque esto ya estaba demostrado en los años setenta del siglo pasado, se le ha estado restando importancia en la literatura oficial, y algunos de los más importantes investigadores, con extensos lazos con la industria farmacéutica, han llegado a cuestionarlo sugiriendo que es el propio trastorno por TDAH el que retrasa el crecimiento, y no la medicación 133. Sin embargo, dados los datos obtenidos del estudio MTA la relación entre los estimulantes y la reducción del crecimiento resulta difícil de rebatir. En el tercer año de seguimiento del estudio MTA, los niños que habían estado medicación de forma continuada eran 2,3cm más bajos que un grupo de comparación sin TDAH y mucho más bajos aún, 4,2cm, que los niños del estudio M>TA no tratados con estimulantes 134.  Los niños que comenzaron a tomarlos por primera vez al principio del estudio, es decir, los que nunca los habían tomado antes, tenían 3cm menos que los niños que no tomaron medicación y  eran 1,1 cm  que el grupo de comparación sin TDAH. Aunque no todos los estudios muestran efectos negativos sobre el crecimiento, otro estudio reciente registro la curva de crecimiento  durante  5 años y confirmó los hallazgos del MTA, mostrando que a mayores dosis de estimulante se correspondía  mayor efecto sobre el retraso en el crecimiento 135.  Estos datos sugieren que hay una considerable pérdida en el crecimiento en un periodo de tres años. No obstante, el folleto informativo del Real Colegio de Psiquiatras (del Reino Unido) sobre los estimulantes, publicado en 2004, ni siquiera hacía mención alguna de la reducción del crecimiento en su lista de “efectos secundarios”. Solo exponía que “debido al efecto sobre el apetito, la altura y el peso, de los niños deben ser medidos regularmente” 136..
No se conoce aún el mecanismo  exacto  por el que los estimulantes dificultan el crecimiento. Pueden deberse a que reducen el apetito, pero también  se sabe que influyen en varias hormonas del crecimiento, incluidas la propia hormona del crecimiento, la prolactina y la hormona tiroidea.
Es posible que los efectos sobre el crecimiento no se limiten solo a la estatura 137. Si el crecimiento del cuerpo se ralentiza es probable que sus órganos internos, también el cerebro, muestren problemas de desarrollo, lo que ya ha sido demostrado en estudios con animales 138. Además, el uso de estimulantes puede interferir en el proceso de la pubertad. Las hormonas involucradas en el crecimiento lo están también en el proceso de maduración sexual. Sorprendentemente, tampoco hay un solo estudio a cerca de los efectos del metilfenidato sobre la pubertad, aun cuando millones de niños y adolescentes son expuestos a la acción de estos fármacos durante ese periodo de su desarrollo. Del mismo modo, aunque suele asegurarse que el enlentecimiento del crecimiento no afecta a la talla final, solo he podido localizar un estudio que lo examine 119.  Este estudio no halla diferencia entre la talla de 61 sujetos previamente diagnosticados de TDAH a los 17 años y tratados con estimulantes al menos 6 meses y 99 chicos de control con la misma edad que no tenían TDAH.
Una de las formas de minimizar el impacto de los estimulantes sobre el crecimiento ha sido sugerir que se produce un “rebote” del crecimiento al dejar de tomarlos. En otras palabras, el cuerpo crecería más rápidamente que lo usual cuando se abandona la toma de estimulantes, lo que bastaría para recuperar el retardo inducido por el fármaco. Hay indicios que sugieren que es así, aunque ninguna certeza de que este fenómeno sea capaz de reparar la pérdida de crecimiento ocasionada por los estimulantes, especialmente si se han tomado durante muchos años. Además, el crecimiento rápido, no natural, a brotes, también podría tener consecuencias adversas y no es de recibo dar por hecho que baste para reparar el daño causado por los fármacos.
Los fármacos estimulantes aumentan la actividad del corazón, lo que se manifiesta en el incremento de la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea. Es bien conocido que quienes abusan de las drogas, grandes usuarios de cocaína y anfetaminas, tienen un riesgo mayor que el normal de sufrir enfermedades cardíacas, incluidas muerte súbita asociada a ataques al corazón y fallos cardíacos. En 2006 se notificaron a la Agencia Americana de Fármacos, la FDA (Food and Drugs Administration), una serie de casos de muerte súbita en niños tratados con estimulantes por TDAH. Algunos niños, pero no todos, tenían una anormalidad estructural congénita en el corazón desde el nacimiento. En estos casos el corazón ya estaba afectado y no pudo hacer frente a las demandas adicionales impuestas por los fármacos estimulantes. Sin embargo, en otros casos los niños parecían tener corazones normales. Por tanto, la FDA publicó una advertencia sobre la posibilidad de que los estimulantes puedan causar muerte súbita en los niños. Los partidarios del tratamiento con estimulantes se opusieron a esta advertencia argumentando que los riesgos de estos habían sido exagerados. Un consultante del comité de la FDA replicó que la advertencia respondía a casos informados de muerte súbita asociada a los estimulantes, que podía haber un número mayor de casos que el informado y que “existen riesgos inherentes al elevar la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea mediante la administración de potentes estimulantes cardíacos” 140-141.
Está bien establecido que el aumento de la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea incrementan el riesgo de ataque al corazón y de accidentes cerebrovasculares en adultos. Los adultos que toman estimulantes deberían ser conscientes de que incrementan el riesgo de sufrir trastornos cardíacos.
Los estimulantes son bien conocidos por causar psicosis si se toman a dosis altas durante largos periodos. Algunas personas son más susceptibles que otras a este efecto que también sufren ocasionalmente los niños que toman la dosis prescrita de metilfenidato u otros estimulantes.
Como se detalló antes, el uso de estimulantes puede tener efectos mentales negativos más sutiles. En algunos casos inducen a una especie de cuadro depresivo, con letargia, malestar y pérdida de reactividad emocional. En otros  puede causar agitación y ansiedad. El insomnio es muy común.
Otro problema frecuente del uso de estimulantes es el “fenómeno de rebote”. Muchas de las sustancias estimulantes son de acción corta y se eliminan del cuerpo de forma rápida. Cuando los efectos del fármaco desaparecen, el niño empieza a mostrar todas las conductas suprimidas por el fármaco, a menudo con mayor intensidad que antes, como una reacción a la supresión previa. Esto parece confirmar al niño, los padres y los profesores que los estimulantes le están ayudando realmente y que puede ser necesario darle dosis mayores para apaciguar su comportamiento. Sin embargo, este fenómeno de rebote se parece a un estado agudo de discontinuación. En otras palabras, es simplemente la reacción del cuerpo a haberse quedado sin el fármaco y puede hacer que el comportamiento del niño sea peor que antes de tomar el tratamiento. Igualmente, cuando se interrumpe el tratamiento a largo plazo, la reaparición del comportamiento disruptivo puede interpretarse como la reemergencia de los síntomas  subyacentes y ser vista como la prueba de que es necesario continuar con el tratamiento. No obstante, al igual que con otros fármacos psiquiátricos, el comportamiento que sigue al cese del tratamiento está causado, al menos en parte, por las reacciones del cuerpo a la abstinencia del fármaco y puede no tener nada que ver con el problema original. Ambos fenómenos, el efecto rebote y las  consecuencias de la interrupción del tratamiento a largo plazo, dan a entender  que puede ser difícil para los niños o adultos interrumpir la toma de estimulantes una vez iniciada.
Relación entre la prescripción de estimulantes y el abuso de drogas.
Ha habido cierta polémica acerca de si la prescripción de fármacos estimulantes incrementa el abuso de estimulantes y otras drogas en momentos posteriores de la vida. Toda medicación estimulante es conocida por ser objeto de abuso, incluida metilfenidato. Se sabe que hay menores que venden a niños y a otros jóvenes para un uso lúdico la medicación que se les prescribió. Se sabe también que los chicos diagnosticados de TDAH tienen tasa más altas de abuso de sustancias más adelante comparado con niños sin diagnóstico psiquiátrico 142.  La perspectiva convencional es que tomar estimulantes  no aumenta el riesgo y que puede reducir incluso la probabilidad de aparición de problemas de abuso de sustancias en alguien diagnosticado de TDAH comparado con aquellos que no los tomaron. Un meta-análisis de seis estudios realizado en 2003 demostró una reducción global del abuso sustancias entre las personas tratadas con estimulantes comparado con quienes no lo fueron 143.  No obstante, estos estudios adolecen de defectos, tales como realizar el seguimiento a niños demasiado jóvenes, antes de que muchos de ellos puedan estar expuestos a drogas ilícitas, o de registrar un uso ocasional más que un uso problemático de sustancias. Además algunos de los estudios parecen incorporar muestras de niños atípicas. Por ejemplo, en uno de los estudios los niños con TDH que no estaban tomando estimulantes se encontraban mucho más alterados en toda la gama de parámetros que aquellos que los tomaban. En general, lo esperable seria lo contrario, ya que la medicación está generalmente reservada  a aquellos con un rango de síntomas más severos. Por tanto, en esa muestra es probable que la tasa de abuso de sustancias fuera mayor de lo habitual en un grupo de niños no medicados  144. Si la muestra hubiera sido más típica, los resultados pudieran haber sido diferentes.
Un estudio amplio y bien llevado realizó un seguimiento a niños desde la infancia hasta los 26 años. Según este estudio, los niños diagnosticados de TDAH tenían tasa más altas en consumo de tabaco y abuso de sustancias en la vida adulta. Además, se realizó un análisis cuidadoso para tener en cuenta los efectos de otros factores que se sabe que pueden predecir el desarrollo de problemas de abuso de sustancias en la vida adulta, tales como tener padres que consumen drogas. Según dicho análisis, tras tener en cuenta el resto de factores predictivos, prescribir estimulantes en la infancia aumentaba la probabilidad de convertirse en fumador habitual o depender de drogas estimulantes, como la cocaína o las anfetaminas 145.
El seguimiento a los tres años del MTA hallo que el 13% de los niños asignados aleatoriamente a terapia del comportamiento habían tomado sustancias ilícitas, comparado con el 22% de los niños asignados al grupo tratados con medicamentos 146.  Aunque la diferencia no se analiza en el artículo, la autora de este libro llevo a cabo una prueba estadística que mostraba que la diferencia podría no ser simplemente debida al azar 147.  Según el análisis presentado en el artículo, que controlaba correctamente los efectos del resto de factores predictivos de problemas comportamentales posteriores, los niños que tomaron la medicación prescrita durante más días presentaban estadísticamente mayores tasas de comportamiento delictivo que los otros niños, pero del uso de sustancias.
Decidiendo cuándo usar estimulantes
Tomar medicación estimulante tiene sin duda efectos profundos en niños y adultos. Estos fármacos pueden reducir la conducta hiperactiva y mejorar la atención a corto plazo, lo que puede aliviar a padres y profesores que luchan por controlar la conducta disruptiva del niño. Pueden ayudar al niño que se distrae en sus tareas escolares, por inquietud o aburrimiento, a focalizar su atención más en las tareas que se proponen.  Si la familia siente que simplemente no es capaz de afrontar de otra manera el comportamiento del niño, un periodo de tratamiento con estimulantes puede proporcionar un momento de alivio y una oportunidad. No obstante, no hay pruebas que sugieran que el tratamiento con estimulantes a largo plazo beneficie al niño o a la familia.
Las razones para no usar estimulantes, o limitar su uso a periodos cortos, no se circunscriben a efectos adversos.  Tomar medicación de forma habitual para cualquier clase de problema comportamental trasmite un fuerte mensaje a los niños: les dice que no tienen el control de su propia conducta  y que necesitan un fármaco para poder ser “buenos” y hacerlo bien. La investigación sobre niños diagnosticados de TDAH muestra que aceptan la idea transmitida por su médico  de que su comportamiento está causado por un defecto en el cerebro y que requieren un fármaco para corregirlo. Sacan la conclusión de que no pueden ejercer ningún control sobre sí mismos, lo que les permite eludir las responsabilidades por sus “malas” conductas, de las que siempre pueden culpar al TDAH o a la falta de medicación.  Sin embargo la otra cara de la moneda es que no creen merecer ninguna consideración por su buena conducta o sus éxitos. Suelen asustarse a la hora de interrumpir la medicación y no tienen confianza en sus capacidades para actuar y comportarse bien sin esta 148.  Los niños que creen que no pueden controlar su conducta tienen mayor probabilidad de verse en forma negativa.  Llegan a estar desmoralizados. Los estudios de seguimiento de niños en tratamiento por TDAH sugieren que sufren de baja autoestima 149. Por supuesto, esto puede deberse en gran parte a los problemas iniciales que llevaron al niño a ser diagnosticado de TDAH.  Pero también es posible que la experiencia del niño durante el tratamiento farmacológico empeore aún mas su maltrecho punto de vista sobre su propia valía.
Estas creencias son a menudo reforzadas por los adultos en la vida diaria del niño.  Profesores y padres suelen coincidir en la creencia de que el mal comportamiento es el resultado de la enfermedad y el buen comportamiento producto del fármaco.  Es decir, el niño ya no consigue premios y las sanciones necesarios que le permiten dominar su propio comportamiento y madurar apropiadamente 88.
Es posible, por tanto, que la prescripción de medicación para el “trastorno de déficit atencional”  esté produciendo una generación de jóvenes con dificultades para asumir sus responsabilidades,  con una autoestima baja y sin confianza en su capacidad para manejar las dificultades de la vida sin la ayuda de una prótesis química. No sería sorprendente que estas personas acabaran abusando de drogas como forma de tratar su estrés o siendo usuarios de servicios y medicamentos psiquiátricos de por vida.
Los estimulantes son sustancias psicoactivas potentes, como el resto de fármacos descritos en este libro. En dosis bajas reducen la conducta hiperactiva e incrementan la atención al aumentar levemente la activación. Cualquiera en un estado suavemente sobreactivado se concentra mejor en una única tarea. En términos evolutivos, dicho estado de activación es útil cuando la persona tiene que huir de una amenaza o atacar a un enemigo y necesita concentrarse en un objetivo específico. En tales situaciones suele ser útil detener la inclinación de las personas a interactuar más ampliamente con su entorno. No es práctico que un soldado o un cazador se distraiga con una flor. Se obtiene la focalización de la atención suprimiendo la capacidad natural de las personas a interactuar con otros aspectos del ambiente, explorar, jugar y ser creativo. Pero estas actividades son esenciales para el niños y constituyen buena parte de la esencia de la infancia: es lo que hace a los niños felices y lo que les permite aprender y desarrollarse.
El principal mensaje que debemos transmitir es que medicar a los niños no debería tomarse a la ligera. Resulta fundamental explorar todas las alternativas posibles para modificar su comportamiento antes de prescribir fármacos. Escuela, padres y servicios de salud mental necesitan cooperar a fin de reducir la dependencia de los estimulantes y divulgar enfoques alternativos. Si se prescriben estimulantes, los usuarios necesitan saber que no hay pruebas que muestren beneficios  a largo plazo y que podría ser difícil interrumpir la medicación una vez iniciada. Los efectos adversos sobre el crecimiento y los problemas cardíacos son hoy en día innegables. El impacto psicológico de la medicación para corregir su conducta puede ser aún más preocupante.

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