jueves, 20 de diciembre de 2012

A punto de echar por tierra tecnología sanitaria puntera a bajo coste: sobre los nuevos anticoagulantes cuando formen parte de la realidad clínica



Me refiero al desplazamiento de los derivados cumarínicos (acenocumarol, warfarina) por los nuevos anticoagulantes orales (dabigatran, rivaroxaban) en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Los datos concretos de eficacia, seguridad, etc, están sobradamente analizados en diversos informes, así es que no voy a reproducirlos. Los que quieran tenerlos en un informe reciente, está el elaborado por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias enAndalucía (AETSA), con fecha de septiembre de 2012.

Me gustaría referirme a dos aspectos quizás no muy discutidos, pero trascendentales desde mi punto de vista, ya que lo que está en juego es algo tan significativo como un eventual aumento en la incidencia de ictus de origen cardioembólico fruto de esta sustitución de derivados cumarínicos por los nuevos anticoagulantes (cualquiera de ellos). Un ictus es algo grave, si aumenta su incidencia podemos pagar un precio inasumible todos, sanitaria, social y económicamente hablando. Debemos tener garantías de que esto no suceda, porque recordemos que se nos están vendiendo estos nuevos anticoagulantes precisamente para prevenir ictus.

En primer lugar me gustaría argumentar por qué pienso que los derivados cumarínicos representan un hito en la farmacoterapia actual (un hito irrepetible desafortunadamente) que no se da en ninguna otra área de la farmacoterapia y que por esto sostengo que acenocumarol y warfarina son tecnología sanitaria puntera que afortunadamente tenemos ahora disponible a bajo precio. 

La diana del fármaco suele ser un sistema cibernético, lo cual hace que la respuesta farmacológica y los resultados sanitarios que obtenemos con el fármaco, suelen ser difíciles de predecir. Es decir, lo habitual es que tomemos la decisión de invertir en fármacos que han demostrado eficacia sobre variables intermedias (glucosa, plaquetas, escala de Hamilton), basándonos en supuestos de que con esto realmente estamos obteniendo resultados sanitarios clínicamente relevantes. Esto es lo habitual. 

Pero si hay una excepción (que viene a ser como encontrar oro en medio de mucha paja) estos son los derivados cumarínicos. Esto se debe fundamentalmente a que la diana de estos fármacos no son un sistema cibernético (lo cual hace que haya incertidumbre al efecto) sino que se parece más bien a un sistema cartesiano, porque al actúa sobre una cascada de eventos (factores de coagulación). Este es el motivo por el cual hay una correlación lineal y perfecta entre un parámetro farmacocinético de los derivados cumarínicos (concentraciones plasmáticas), un parámetro farmacodinámico (INR), un resultado sanitario clínicamente relevante (ictus) y un evento adverso (hemorragia intracraneal). Cuando el INR está entre 2 y 3, en este tipo de pacientes se minimizan tanto la incidencia de ictus como la incidencia de hemorragia intracraneal, es decir, disponemos de un parámetro farmacodinámico que al correlacionarse lineal y perfectamente con un resultado de salud relevante, podemos emplearlo para garantizar que el paciente va a obtener los principales objetivos terapéuticos. Es una herramienta magnífica. De hecho, es lo que otras áreas de la farmacoterapia están buscando. Por ejemplo en el cáncer se están invirtiendo cantidades ingentes de dinero precisamente para conseguir esto: encontrar un parámetro farmacodinámico que se correlacione con un aumento en la superviencia ajustada a calidad de vida. El gran valor de disponer de estas herramientas es que podemos individualizar el tratamiento a la idiosincrasia del paciente, y esto lo tenemos con el INR, no nos hace falta ni siquiera de la farmacogenética.
Individualizar el tratamiento quiere decir que en lugar de que las probabilidades de éxito sigan una campana de Gauss, maximicemos esta probabilidad de éxito paciente por paciente. Es un gran avance. Es tecnología sanitaria puntera. Ya hemos pagado su I+D. Lo tenemos a bajo costo. Y lo queremos echar por tierra.

Pero hay otro gran argumento de mayor trascendencia. Lo único que han demostrado los nuevos anticoagulantes es que son igual de eficaces de los cumarínicos. Dabigatran dice que ha conseguido la superioridad, pero esto es solo cierto cuando el tiempo medio en que el INR ha estado entre 2-3 es inferior al 66%. Es decir, si conseguimos que más del 66% de este tiempo, el paciente esté con un INR entre 2-3, dabigatran ofrece los mismos resultados de eficacia que acenocumarol. Pero es que una pregunta que me hago es que si esto no lo conseguimos en una tasa > 66%, es que nuestro servicio sanitario está fallando. Reinvirtamos en fortalecer nuestro servicio sanitario ¿no?

En fin, dejando esto de lado, lo importante es que son iguales, eso sí, siempre y cuando el grado de adherencia al tratamiento de dabigatran sea alto. Porque imaginemos un escenario en que conseguimos pacientes con el 70% de tiempo en rango de INR cuando están con acenocumarol, estos pacientes van a interaccionar periódicamente con el sistema sanitario por lo que la medida del INR genera oportunidades para trabajar la adherencia al tratamiento con acenocumarol, pero cuando el paciente esté con dabigatran y no tenga que ir a su centro de salud, ¿quién y cómo va a generar estas oportunidades para trabajar la adherencia al tratamiento? ¿Alguien va a trabajar esta adherencia?  Supongamos que sucede lo que sucede con el resto de medicación crónica. Los estudios nos dicen que sólo mantienen una adherencia al tratamiento adecuada un 50% de los pacientes. ¿Qué sucedería en este escenario? Pacientes versus acenocumarol con un tiempo en rango de INR > 66% versus dabigatran con grado de adherencia 50%. Este es el escenario en el que el resultado puede ser un aumento catastrófico de la incidencia de ictus. Un resultado inasumible. Una tragedia.

En el ensayo clínico Re-Ly, (contexto de ensayo clínico, es decir, un contexto ideal), los sujetos en tratamiento con dabigatran abandonaron la medicación más frecuentemente con respecto al grupo de acenocumarol. Y las consecuencias de que se olvide una dosis en rivaroxaban o dabigatran no son las mismas que si este olvido se produce con acenocumarol, ya que los derivados cumarínicos mantienen su eficacia protectora 4-5 días, pero la semivida plasmática de eliminación de los nuevos no superan las 12 horas, por lo que si se olvida una sola toma, esto puede suponer el cese del efecto protector, y el aumento del riesgo de ictus. De hecho, en el estudio ROCKET AF se observó que los pacientes que discontinuaron el tratamiento con rivaroxaban en comparación con los que abandonaron warfarina, presentaron una mayor incidencia de ictus o embolia sistémica. Y recordemos, que estos pacientes no van a acudir a medirse el INR, y nadie les va a ofrecer un servicio en el que se puedan trabajar los aspectos relacionados con la adherencia terapéutica.

Hay muchas más incertidumbres en torno a este tema, pero lo dejaré aquí. Sólo recordar el posicionamientorecomendado por el SNS (curioso que sea un posicionamiento no ligado a su política de financiación, por cierto).  


Paco Martínez Granados
Farmacéutico.

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