martes, 20 de septiembre de 2011

Más razones para moderar el uso de antidepresivos en personas ancianas


ANTECEDENTES
La prescripción de antidepresivos está aumentando, al igual que la de los antipsicóticos. En 2009, en Inglaterra salieron unas 39 millones de prescripciones de antidepresivos lo que supone un incremento del 35% en cinco años, la mayoría de ellas pertenecientes al grupo de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS).
Como ya es sabido, no hay diferencias de efectividad entre grupos o moléculas antidepresivas por lo que el National Institute for Health and Clinical Excellence recomienda que la selección de un antidepresivo u otro debería hacerse en base a las preferencias del paciente y médico en cuanto al perfil de efectos secundarios que sí pueden variar en función del grupo o molécula farmacológica.
Además, mucho del incremento en el uso de antidepresivos se debe a su empleo en pacientes ancianos, donde, dejando de lado el debate del diagnóstico (verdadero Episodio Depresivo Mayor versus duelo o incluso medicalización de un proceso natural y vital), el uso de antidepresivos en este grupo de edad puede dar lugar a una mayor probabilidad de morbilidad de origen medicamentoso ya que son personas polimedicadas y con cambios biológicos que los llevan a asimilar y responder de forma diferente al resto de la población ante su exposición a un fármaco (propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas). Añadamos a esto la poca representación que tienen los pacientes ancianos en los ensayos clínicos con antidepresivos y la corta duración que tienen estos, por lo que es muy difícil de hacer una estimación objetiva tanto de la eventual ventaja que pudiera tener este tipo de tratamiento farmacológico como de los riesgos que se asumen y que el paciente debiera conocer previamente.
Estos son fundamentalmente los antecedentes de los que parten los autores de un estudio de cohortes llevado a cabo con pacientes mayores de 65 años y que tenían un diagnóstico de depresión, estudio publicado en el BMJ. BMJ 2011;343:d4551 doi: 10.1136/bmj.d4551 .

MÉTODOS
Emplearon una base de datos de atención primaria que lleva un registro del historial médico de dos tercios de la población del Reino Unido. La base de datos registra información demográfica, consultas realizadas, diagnósticos (tanto los hechos en atención primaria como los de especializada), resultado de investigaciones y pruebas y medicación prescrita.
La población diana para la cohorte fue aquella registrada en esta base de datos y que tuviesen registrado un diagnóstico de depresión y que tuviesen 65 años o más. El período de tiempo estuvo comprendido entre el 1 de enero de 1996 y el 31 de diciembre de 2007. Aquellos pacientes con un diagnóstico previo de depresión registrado anterior a los 65 años fueron preseleccionados para la cohorte con el fin de aumentar la representatividad del estudio. Entre los motivos de exclusión estaban los pacientes que: tuvieran 100 años o más en el momento del diagnóstico, o que hubiesen estado en tratamiento con un antidepresivo antes de producirse el diagnóstico o que tuvieran un diagnóstico de trastorno bipolar, esquizofrenia o cualquier otro tipo de psicosis.
El día de inclusión en el estudio fue considerado el primer día en que había un registro de diagnóstico de depresión después de los 65 años, o bien el primer día de registro de prescripción de un antidepresivo después de los 65 años en el caso en que este día fuese anterior.
La cohorte se siguió hasta el 31 de diciembre de 2008. La información sobre reacciones adversas durante el seguimiento se extrajo de los registros del sistema informático de atención primaria (que incluía también registros de atención especializada), empleando el sistema de codificación ICD-9 y el ICD-10. Solamente se contabilizaban reacciones adversas acontecidas entre el día de la entrada al estudio hasta el 31 de diciembre de 2008. Había una serie de acontecimientos adversos pre-configurados que eran: mortalidad por cualquier causa, intento de autolisis o suicidio, infarto de miocardio, ataque isquémico cerebral transitorio, ictus, caída, fractura, hemorragia gastrointestinal, epilepsia o crisis comicial, accidente de tráfico reacciones adversas e hiponatremia.
En cuanto a la medicación, la información se extrajo del sistema de prescripción electrónica, clasificándose por grupos farmacológicos según el British National Formulary. Aquellos pacientes que recibieran más de un antidepresivo (de igual o diferente clase) eran clasificados como prescripciones combinadas para algunos de los análisis que se llevaron a cabo. Con el fin de llevar a cabo un análisis comparativo de dosis, se convirtieron las pautas posológicas de los diferentes antidepresivos a Dosis Diarias de Mantenimiento (DDD) según las tablas de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Las variables de confusión potenciales que fueron consideradas fueron la edad  en el momento de la entrada al estudio, el sexo, duración de la depresión en años antes de los 65 años, severidad de la depresión (leve, moderada, severa), abuso de tabaco, comorbilidades basales (enfermedad coronaria, diabetes, hipertensión, antecedente de ictus o de ataque isquémico transitorio, cáncer, demencia, crisis o epilepsia, enfermedad de Parkinson, hipotiroidismo, trastorno obsesivo compulsivo, uso de otros medicamentos al inicio del estudio (estatinas, AINES, antipsicóticos, litio, aspirina, antihipertensivos, antiepilépticos y ansiolíticos) así como antecedente de caídas.

RESULTADOS
Un total de 88.701 pacientes tenían registrado en la base de datos un diagnóstico de depresión hecho a la edad de 65 años o más entre el 1 de enero de 1996 y el 31 de diciembre de 2007. Después de las exclusiones (por los motivos anteriormente citados) quedaron un total de 60.746 que provenían de 570 centros. La edad media del estudio eran 75 años, con una amplia mayoría de mujeres (66.7%). La duración media de seguimiento en años es de 5 (SD 3.3 años).

El patrón antidepresivo.

El grupo farmacológico más prescrito fue el de los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (ISRS) con un 54.7% de las prescripciones antidepresivas, seguido de los tricíclicos (31.6%) y otros (13.5%). Las dosis prescritas eran comparativamente inferiores para el grupo de los tricíclicos (ver tabla) que para los otros grupos ya que un 70% de los antidepresivos tricíclicos estaban dosificados por debajo de los 0,5 DDD, mientras que este porcentaje era de un 13.8% para los ISRS y para el grupo de “otros”. Citalopram, fluoxetina y amitriptilina eran los antidepresivos más frecuentes.

Análisis por grupo farmacológico.

Todos los grupos farmacológicos de antidepresivos se asociaron con un incremento estadísticamente significativo del riesgo de muerte por cualquier causa, suicidio, caídas, fracturas y hemorragia gastrointestinal comparado con personas que no estaban expuestas a estos fármacos.
Los ISRS y el grupo de “otros antidepresivos” se asociaron con un incremento significativos en el riesgo de ataque cerebral isquémico transitorio y epilepsia /crisis comicial. Los ISRS también se asociaron con un aumento en el riesgo de hiponatremia y de infarto de miocardio.
Las asociaciones de uso antidepresivo y acontecimientos adversos variaron sustancialmente dependiendo de la clase farmacológica. Cuando se comparaba directamente los antidepresivos tricíclicos con los ISRS estos últimos se asociaban con un incremento significativo de muerte por cualquier causa (riesgo ajustado 1.32 con IC95% 1.26-1.39), ataque cerebral isquémico transitorio (1.15; 1.05-1.26), caída (1.27; 0.97-1.66), fractura (1.27; 1.15-1.37), epilepsia/crisis comicial (1.80; 1.32-2.43) e hiponatremia (1.44; 1.19-1.75). El grupo de antidepresivos tricíclicos no resultó incrementar el riesgo de ningún acontecimiento adverso en comparación con los ISRS en ninguno de los acontecimientos evaluados.
Cuando se analizaba el riesgo de ictus entre los diferentes grupos, los tricíclicos no daban un incremento de riesgo (1.05; 0.95-1.17), pero sí lo hacían los ISRS (1.21; 1.11-1.32), y el grupo de “otros” (1.44; 1.24-1.67).



Análisis por antidepresivos individuales.

Trazodona se asoció con el riesgo ajustado más alto de muerte por cualquier causa, y con uno de los riesgos más elevados de suicidio. Mirtazapina obtuvo el mayor riesgo de suicidio y uno de los más altos de muerte por cualquier causa y de ataque cerebral isquémico transitorio. Venlafaxina fue el antidepresivo que más riesgo obtuvo de ataque cerebral isquémico transitorio, fractura y epilepsia/crisis comicial y uno de los riesgos más altos de suicidio y mortalidad por cualquier motivo. Citalopram obtuvo el riesgo más alto de caidas aunque sin distanciarse mucho del resto de ISRS.
Los ISRS citalopram, escitaloprem y fluoxetina se asociaron con mayor riesgo de hiponatremia pero no lo hicieron paroxetina ni sertralina.
El anáisis de riesgo de ictus dio estadísticamente significativo para trazodona (1.48; 1.08-2.04).

Análisis por dosis y duración de tratamiento.

Hubo una relación de dosis dependencia entre la dosis de tricíclicos y ISRS y los acontecimientos adversos de mortalidad por cualquier causa, caídas y epilepsia/crisis comicial. Para la mayoría de los acontecimientos adversos, los riesgos eran superiores en los primeros 28 días de tratamiento y el los 28 días posteriores al abandono del tratamiento.

Riesgo absoluto.

Los riesgos absolutos mayores fueron para muerte por cualquier causa, ataque isquémico transitorio /ictus, caidas y fracturas. El riesgo absoluto de mortalidad por cualquier causa en un año fue de 7.04% para las personas sin tratamiento antidepresivo, 8.12% para aquellos que tomaban un tricíclico, 10.61% para los ISRS y 11.43% para otros antidepresivos.

DISCUSIÓN DE LOS AUTORES
Este estudio observacional encontró una asociación significativa entre el uso de antidepresivos y varios acontecimientos adversos graves en pacientes mayores de 65 años. No se evidenció que los tricíclicos supusiesen un riesgo superior en ninguno de los acontecimientos evaluados, sino al contrario. Los ISRS supusieron un riesgo incrementado de muerte por cualquier causa, ictus/accidente cerebral isquémico transitorio, caídas, fractura, epilepsia/crisis comicial e hiponatremia con respecto al uso de antidepresivos tricíclicos. El grupo de “otros” que incluye venlafaxina o mirtazapina, se asociaron con un riesgo incrementado de muerte por cualquier causa, suicidio, ictus/accidente cerebral isquémico transitorio, fractura y epilepsia/crisis comicial, con respecto a los tricíclicos.
Mirtazapina, venlafaxina y trazodona se asociaron con los niveles de riesgo más altos para estos graves acontecimientos adversos.

Posible explicación de los autores.

Hay una evidente diferencia en la dosis a la que se prescriben los diferentes grupos farmacológicos de antidepresivos. Los tricíclicos se prescribieron a dosis sustancialmente inferiores lo que puede explicar que fuese el grupo más seguro. Sin embargo, aún realizando subanálisis comparativos a dosis equivalentes, los tricíclicos seguían tendiendo a riesgos ajustados inferiores en eventos como la mortalidad por cualquier causa, suicidio o ictus/accidente isquémico transitorio.  Esto puede ser reflejo de un patrón de prescripción diferente dependiendo del grupo antidepresivo y al hecho de que para los tricíclicos está más asimilado que dosis altas son igual de efectivas que dosis bajas.
En cuanto a la relación entre acontecimientos adversos y duración de tratamiento los autores mencionan la posibilidad de que esto se deba a que durante los primeros 28 días de tretamiento se inicia la eficacia antidepresiva y que por tanto al principio la depresión es más grave. El incremento en los 28 días después del abandono del tratamiento puede deberse al efecto de la hospitalización, o un florecimiento de la sintomatología antidepresiva, más que a un efecto de retirada.

Fortaleza y limitaciones.

La población estudiada es amplia, no se corresponde con el limitado perfil de sujetos representado en los ensayos clínicos en los que en concreto la población anciana está sistemáticamente excluida por comorbilidades y coprescripción de fármacos.
Los datos fueron recogidos prospectivamente por lo que tanto los acontecimientos adversos como los posibles factores de confusión de predefinieron antes de que ocurriesen por lo que no hay sesgo de recordatorio. El análisis de riesgo fue ajustado a factores de confusión potenciales tanto de comorbilidades como de medicación concomitante.
Los autores tuvieron información durante todo el seguimiento del estudio sobre fármacos concretos, dosis y duraciones de tratamiento, y no sólo una información en el momento basal lo que diferencia este estudio de otros estudios observacionales llevados a cabo.
La mayor fuente de incertidumbre con este tipo de estudios observacionales proviene del posible sesgo de indicación. Este tipo de sesgo se da cuando a un paciente se le prescribe un medicamento para un trastorno que por sí mismo está asociado con la variable de resultado, con lo que no se puede determinar si el acontecimiento estudiado se debe al fármaco en sí o a la enfermedad subyacente para la cual se ha prescrito el fármaco. Se trató de hacer frente a este sesgo limitando la población a sujetos diagnosticados de depresión estuviesen en tratamiento farmacológico o no, es decir, todos los participantes incluidos tenían la misma indicación. Esto es importante porque los acontecimientos adversos estudiados pueden estar asociados con la propia depresión. Aún así, el sesgo de indicación no está del todo erradicado ya que los pacientes diagnosticados de depresión que no reciban tratamiento antidepresivo puede ser que tengan una depresión más leve, o que su estado de salud fuese más frágil y por tanto no se considerasen candidatos a tratamiento antidepresivo. Por este motivo se seleccionaron los factores de confusión de severidad de depresión o fármacos concomitantes, para minimizar este sesgo. Por lo general el análisis de riesgo ajustado no se diferenció sustancialmente del no ajustado. En cualquier caso al no disponer de herramientas de sensibilidad para determinar la severidad de la depresión durante el seguimiento del estudio, los autores no descartan que haya un posible efecto de confusión residual.
Los análisis que se llevaron a cabo haciendo comparaciones directas entre grupos farmacológicos distintos son menos vulnerables a los sesgos comentados anteriormente de indicación o de prescripción, pero siguen siendo susceptibles a un sesgo de canalización ya que es posible que un tipo de antidepresivo se prescriba de acuerdo con alguna característica particular del paciente. Un ejemplo de esto sería la selección de un ISRS con respecto a los tricíclicos en pacientes ancianos frágiles con mayor riesgo de caída. También se procuró minimizar esta posibilidad de sesgo ajustando por factores de confusión como el riesgo basal de caida u otras comorbilidades.
Los autores también mencionan la posibilidad de sesgos residuales como consecuencia de una falta de registro en las bases de datos o historias clínicas registradas sin entrar mucho en detalle como para controlar todos los posibles factores de confusión. Para minimizar este sesgo los autores llevaron a cabo un análisis propio de serie de casos controlados que trata de eliminar el factor de la heterogeneidad en el detalle de los diferentes registros. El resultado de este otro análisis seguía siendo consistente con el análisis de la cohorte, ya que únicamente se producía una ligera sobreestimación del suicidio asociado al grupo de “otros antidepresivos” en el análisis de cohorte.
El sesgo potencial que tiene que ver con variaciones en el curso evolutivo del paciente no puede tampoco ser descartado.

Comparación con otros estudios.

Todos han sido estudios observacionales y por tanto con las mismas limitaciones si bien el presente estudio es el único que se centra en la población de más de 65 años y en varios acontecimientos potenciales.

Intento de autolisis/suicidio.

Pocos estudios han evaluado esta cuestión en personas mayores de 65 años. Un meta-análisis de ensayos clínicos randomizados y registrados en la FDA concluía que los antidepresivos reducían el riesgo de ideación autolítica y comportamiento suicida en personas mayores de 65 años. Otra revisión sistemática concluía lo mismo con los ISRS. Muy poca evidencia ratifica el hallazgo de el presente estudio de que venlafaxina, mirtazapina y trazodona se asocian con un riesgo incrementado en comparación con otros antidepresivos.

Infarto de miocardio e ictus.

No hay consenso. Algunos estudios advierten del riesgo mientras que otros declaran un efecto cardioprotector de los antidepresivos (este último asociado a los ISRS). Sí que otros estudios han obtenido un resultado similar en cuanto a que ciertos antidepresivos aumentan el riesgo de ictus, sobre todo ISRS y el grupo de “otros antidepresivos”. El mecanismo subyacente a este aumento del riesgo de ictus puede ser el efecto sobre las plaquetas de los ISRS y otros antidepresivos, lo cual se correlacionaría con un ictus de tipo hemorrágico. Esto no ha podido dilucidarse en el presente análisis.

Caídas y fracturas.

Varios estudios ya han alertado anteriormente sobre la fuerte correlación entre los ISRS y riesgo de caídas en personas ancianas. Según estos estudios los ISRS duplican el riesgo de caídas en personas mayores de 60 años. También hay estudios que hay correlacionado el uso de antidepresivos tricíclicos y el de los ISRS con un incremento en la tasa de fracturas.
La evidencia con respecto al incremento de este riesgo con el grupo de “otros antidepresivos” es muy limitada. El presente estudio ratifica este riesgo y lo encuentra superior para los ISRS, para los que además menciona como posible mecanismo subyacente una disminución en la densitometría ósea inducida por este grupo de antidepresivos.

Hemorragia gastrointestinal.

Hay un estudio que ajustó el riesgo de este evento adverso por un amplio número de factores de confusión y obtuvo un incremento de riesgo con ISRS muy similar al obtenido por los autores, sin que se haya establecido una correlación con los tricíclicos.
Es destacable el incremento sustancial de riesgo de hemorragia gastrointestinal asociado a venlafaxina lo cual también está en consonancia con los resultados de otros estudios.

Hiponatremia.

Tanto este estudio como los anteriores focalizan a los ISRS como el grupo que se asocia a este tipo de complicación metabólica. Se debe al síndrome de secreción inadecuada de la hormona ADH.

Otros resultados.

Resultados contemplados en este estudio como accidentes de tráfico, crisis comiciales o muerte por cualquier causa no han sido estudiados con anterioridad por lo que no es posible comparar conclusiones.

Implicaciones clínicas e investigación futura.
Algunos de los hallazgos de este estudio son inesperados –como el de que los tricíclicos son el grupo más seguro en ancianos-. La implicación clínica que los autores expresan es que “cuando se prescriba un antidepresivo a un paciente anciano hay que valorar el potencial beneficio-riesgo”.
Como línea de investigación futura proponen el diseño de ensayos clínicos que puedan esclarecer qué beneficio tienen los antidepresivos en personas mayores y que por otra parte ratifiquen sus resultados sobre los riesgos potenciales.

COMENTARIO NUESTRO:

Para no caer en el análisis cartesiano propio de la farmacología de nuestro tiempo, quizás debiéramos contextualizar el hecho de que la prescripción de antidepresivos en personas mayores de 65 años, y sobre todo en mujeres, sea una práctica tan extendida, lo que quiere decir una práctica tan necesaria y demandada. Me gustaría enmarcar este hecho en lo que Beatriz Preciado denomina “régimen farmacopornográfico” instaurado en nuestra sociedad moderna, una máquina cuyo engranaje esconde todo un arsenal farmacológico con el que hacer que la sociedad pueda tirar de sí misma. La medicalización de procesos biológicos puede ser una terminología a la que estamos más acostumbrados, si bien no deja de ser el mismo fenómeno. Prescribiendo antidepresivos trazamos la única línea bajo la que debería expandirse todo un entramado social, cultural y humano del que nuestra civilización actual carece. La caja farmacéutica suena, pero fuera de esto, la máquina social, comunitaria y familiar prosigue su chirrido disonante.
Podríamos proseguir con la discusión de que los antidepresivos han sido autorizados en Episodio Depresivo Mayor, que es una entidad ya sujeta a reduccionismos, como para que ni siquiera este límite se respete muchas veces, y extendamos su uso all duelo por la muerte de algún familiar, la percepción de inutilidad o la soledad física, elementos biológico-culturales con los que los antidepresivos no hacen más que ser la puerta de acceso a un sistema de salud, pero que no aportan nada más. Y es muy desalentador cerrar hasta esa puerta. No es mi campo y por lo tanto no entraré, pero habría que hacer un debate acerca de la entidad diagnóstica de Episodio Depresivo Mayor en los ancianos.
Una vez nos saltamos todos estos niveles, llegamos a la prescripción de un antidepresivo, y la pregunta debería ser ¿qué beneficios podemos esperar en personas mayores? Según el informe de la Agency for Healthcare Research and Quality basado el metaánálisis, la efectividad de los antidepresivos en pacientes de edad avanzada, de existir, es muy limitada y habría que preguntarse por su repercusión clínica real. Las personas mayores, con comorbilidades y otros tratamientos son sistemáticamente excluidos de los ensayos clínicos por lo que no hay datos fehacientes sobre lo que podemos esperar de esta intervención farmacológica a parte de una satisfacción del paciente cuando acude a consulta abriendo la puerta del sistema que cuida de su salud (este efecto no es desdeñable, pero si sólo se diese este beneficio podemos seguir pagando la consulta y dejar de pagar al laboratorio fabricante del medicamento).
Bien, por lo tanto saltamos todas las preguntas anteriores sobre cómo afrontar este fenómeno, incluyendo la última y el último paso antes de decantarnos por la prescripción del antidepresivo a una persona anciana llegamos inevitablemente a la pregunta, ¿le estamos poniendo en riesgo? Para mí esta pregunta está íntimamente ligada a la anterior, es decir, para mí es un riesgo tomar un medicamento en condiciones experimentales y sin un método ni instrumento de medida, pero para los que esto no sea un problema, podría pensarse lo que nos enseñan en las facultades técnicas universitarias, que los tricíclicos no son una opción porque son personas mayores y que los ISRS son seguros, y que en el caso de que si ya se hayan ensayado unos cuantos ISRS pues que quizás sea el momento de intentarlo con algo como venlafaxina por ejemplo. Porque un ISRS es seguro en personas ancianas.
Sin embargo este estudio dice justo lo contrario. ¿Por qué?
Bien, nunca será suficiente las veces que recurramos a la sentencia de Paracelso “sólo la dosis hace de algo un veneno”. En este estudio los tricíclicos eran dosificados a dosis de 0,5 DDD en su mayoría. Quizás por esta percepción de que los ISRS son más seguros, estos antidepresivos y otros de segunda generación se dosifican a dosis superiores a 1 DDD. A veces incluso se administran dos o más antidepresivos. Como son seguros…podemos forzar la dosis…
El estudio es observacional, todos conocemos las limitaciones de este tipo de estudios, los autores desarrollan extensamente estas limitaciones, pero es lo único en lo que muchas veces podemos basarnos, y además este tipo de estudios también tiene fortalezas. Metodológicamente el análisis es correcto, los riesgos se han ajustado a factores de confusión y además se establece (aunque no se profundiza en ello) un gradiente dosis-respuesta siendo la respuesta una complicación adversa grave. El hecho de que se un estudio observacional refleje un gradiente dosis-respuesta es un signo que puede aumentar nuestro grado de confianza en el estudio.
El hecho de que no haya ensayos clínicos que evalúe el uso de antidepresivos en ancianos no sólo es una cuestión de garantía de una eficacia; también de despejar dudas acerca de cómo deberíamos emplear estos fármacos. Las personas mayores presentan sus variables farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas con respecto a un adulto. El margen terapéutico (el que va entre la dosis mínima efectiva y la dosis a la cual empiezan los efectos secundarios) está mejor establecido para los tricíclicos que para los ISRS o para el grupo de “otros”, y esto influye también en que los tricíclicos se estén usando mejor y aún así sabemos aún menos del margen terapéutico en ancianos.
Por lo tanto, es posible que si en este estudio los tricíclicos salen mejor parados que los ISRS o los “otros”, sea porque, al tener más conocimiento sobre los tricíclicos (margen terapéutico más conocido, forma de monitorizar efectos adversos más conocidos, más bibliografía, más experiencia, adaptamos mejor la pauta posológica a disfunción renal o a edad avanzada, etc, etc), se estén de hecho utilizando mejor que los ISRS o que venlafaxina, por ejemplo, donde se emplean dosis en ancianos muy superiores a su margen terapéutico. Y si los estamos empleando mejor, es normal que de este uso se deriven menos complicaciones.
La percepción de que los ISRS o los otros antidepresivos de segunda generación en personas de edad avanzada son seguros es falsa y este estudio puede tomarse como una llamada de atención en este sentido. 

Paco Martínez-Granados

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