jueves, 28 de abril de 2011

Quetiapina y función tiroidea

Sra MM, mujer de algo más de 50 años, casada, diagnosticada recientemente de esquizofrenia de inicio tardío, que requirió un ingreso hospitalario. Como antecedentes personales figura, un diagnostico de tiroiditis de Hashimoto, pero actualmente los niveles séricos de T3 y T4 son normales.
Acude al centro de salud mental comunitario tras el alta de la unidad de hospitalización psiquiátrica, con el siguiente tratamiento al alta: quetiapina 800mg/día en dos tomas y flufenazina decanoato 2 inyecciones de 25mg (50mg)/2 semanas. La paciente comenta que durante el ingreso tomaba solo 1 comprimido de quetiapina (400mg) y que no le pincharon la primara dosis de flufenazina decanoato hasta el momento del alta.
La paciente se encuentra actualmente sin alucinaciones ni delirios, pero el marido refiere que su estado general es más apagado, que no está como era, le parece sedada. También informa que la paciente nunca ha presentado dificultades para la ingesta de medicación. La psiquiatra comunitaria requiere de nuestra opinión sobre el tratamiento.
Las cuestiones que genera el caso: ¿puede haber interferencia entre el tratamiento antipsicótico y la tiroiditis de Hashimoto?; ¿la asociación de antipsicóticos puede generar problemas?; ¿son las dosis adecuadas?.
La tirotiditis de Hashimoto (4)(7) es una enfermedad de carácter autoinmune (por anticuerpos antitiroideos), causando una inflamación de la glándula tiroides. Es una causa frecuente de hipotiroidismo subclínico primrio, por tiroiditis con bocio o con hipotiroidismo franco. La presentación clínica es igual a cualquier estado hipotiroideo y el tratamiento es de sustitución de hormonas tiroidieas. Es más común en mujeres que en hombres (proporción 4:1) y se presenta por lo general en el tercer decenio de la vida (entre los 20 y 30 años). Es más frecuente en Japón y otras zonas donde el consumo de yodo es elevado. Los síntomas más comunes son: astenia, adinamia, sequedad de la piel, sensación de frio, caída del pelo, dificultades de concentración, mala memoria, estreñimiento, aumento de peso, hipermenorrea, parestesia, calambres, artralgias, hipoacusia, uñas débiles y de crecimiento lento, disminución de la libido, voz ronca, disnea, entre otros.
En los ensayos clínicos previos a la autorización de quetiapina se ha detectado que algunos pacientes presentaban, durante el tratamiento con este fármaco, disminuciones ligeras y dosis-dependiente de T3 y T4, sin apreciarse alteraciones en los niveles de globulina transportadora de tiroxina ni TSH, ni producirse sintomatología tiroidea (1). Pero, aproximadamente 0,4% (10/2386) de los pacientes tratados con quetiapina sufren elevaciones de TSH, y un pequeño porcentaje requiere suplementación con hormona tiroidea. (5). La existencia de patología tiroidea de base conllevó una mayor probabilidad de desarrollar hipotiroidismo provocado por quetiapina (5), como es el caso que nos ocupa. Por tanto quetiapina puede interferir adversamente en el control de la comorbilidad endocrina.
Pero, esta interferencia se común a los antipsicóticos o particular de quetiapina?. Un estudio (8) respondió a esta pregunta. Comparó función tiroidea en tres grupos de pacientes que recibían respectivamente quetiapina (400mg/día), risperidona (4mg/día) y flufenazina (12,5 mg/día), en un ensayo randomizado doble ciego, de 6 semanas de duración. Se encontró que en el grupo con quetiapina, pero no con los otros tratamientos, hubo un descenso significativo de tiroxina sérica total. Al parecer este descenso podía estar relacionado con una competición metabólica entre las hormonas tiroideas y quetiapina por la UDP-glucuroniltransferasa. De este estudio podemos deducir que el uso de flufenazina (o de risperidona) no entraña las mismas interferencias sobre la función tiroidea que quetiapina.
La asociación flufenazina más quetiapina (3) se ha visto que supone un aumento de los efectos antidopaminérgicos, incluyendo síntomas extrapiramidales y el síndrome neuroléptico maligno. También aumenta la sedación. Ambos efectos se producen de manera clínicamente significativa, que conlleva la necesidad de un seguimiento estrecho del paciente. Por otra parte, la politerapia antipsicótica no parece reportar beneficios adicionales sobre la monoterapia (9).
Dosis recomendad de quetiapina está en el rango de 400 a 800 mg/día, advirtiendo la ficha técnica que no se debe sobrepasar los 800mg/día (que corresponden a 2 DDD/día). La paciente toma la dosis máxima. (2) (6). La dosis máxima recomendada de flufenazina decanoato es de 25mg/2semanas (6), por lo que a esta paciente se le está administrando el doble de esta dosis, es decir otras 2 DDD. En total la paciente recibe 4 DDD/día, es decir el doble del máximo recomendado en mantenimiento (6). Esto supone un desequilibrio hacia el extremo riesgo en el balance beneficio-riesgo (“la paciente se muestra apagada”).
Síntesis: La polifarmacia no se recomienda, a no se que sea estrictamente necesaria. La carga antipsicótica total que recibe la apaciente es excesiva. La quetiapina puede afectar adversamente a la comorbilidad endocrina.
Recomendación: Retirar progresivamente quetiapina, monitorizando la función tiroidea, Dejando el tratamiento antipsicótico con flufenzina decanoato, a ser posible a la dosis menor recomendada 12,5-25mg c/2 semanas, u otro antipsicótico oral (distinto de quetiapina) a dosis equivalentes, ya que no hay problemas de incumplimiento.
BIBLIOGRAFÍA
1. Catálogo de medicamentos. CGCOF. Madrid, España. 2010; 2394-96
2. Pol E., Martínez F. Módulo 11: Sistema Nervioso Central, Grupo N. Curso de formación continuada. Farmacología para Profesionales Sanitarios. Ediciones Mayo, S.A. 2011. 17-18
3. http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker Acceso a 18/04/2011
4. http://es.wikipedia.org/wiki/Tiroiditis_de_Hashimoto, a 18/04/2011
5.Ramaswamy S, Siddiqui Z, Saharan S, Gabel T. L, Bhatia S. Quetiapine-induced hypothyroidism. J Psychiatry Neurosci 2005; 30:57. Acceso: http://www.cma.ca/multimedia/staticContent/HTML/N0/l2/jpn/vol-30/issue-1/pdf/pg57.pdf; a 18/04/2011
6. Buchanan R. W, Kreyenbuhl J. The 2009 Schizophrenia PORT Psychopharmacologiacal Treatment Recommendations and Summary Statements. Schizophrenia Bulletin 2010; 36:71-93, 2010; Acceso en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2800144/pdf/sbp116.pdf , a 18/04/2011.
7. El manual Merck. 11ª Edición. 2007; 1304
8. Kelly DL, Conley RR.. Thyroid function in treatment resistant schizophrenia patients treated with quetiapina, risperidone, or fluphenazine. J Clin Psychiatry. 2005; 66:80-4
9. Correll CU, Rummel-Kluge C, Corves C, Kane JM, Leucht S. Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizphr. Bull 2009; 35:57

Desiré Molina
Mª Reyes Roca
Estudiantes de 5º Farmacia (UMH).
Revisado por el Dr. Emilio Pol Yanguas (Farm Hosp)
San Juan, a 18 de abril de 2011

jueves, 14 de abril de 2011

Cuando el psicofármaco va " a contrapunto" con el propósito del resto del tratamiento


 PRESENTACIÓN DEL CASO
 Mujer de 71 años con antecedentes de Diabetes Mellitus tipo 2 con retinopatía diabética, Hipertensión arterial, Dislipemia, Mastoidectomía a los 13 y 50 años de edad.

En tratamiento domiciliario con: INSULINA GLARGINA/Lantus 18 U en la cena, GLUCOSAMINA/Glufan 625 mg cada 12h, OMEPRAZOL 20 mg cada 24 horas, GINGKO BILOBA/Tanakene 2 ml/12h, METFORMINA-SITAGLIPTINA/Velmetia 50/1000 1/12h, ATORVASTATINA 40 mg, VENLAFAXINA/Vandral retard 150 mg cada 24h, ENALAPRIL-NITRENDIPINO/Eneas 10/20, EZETIMIBA/Ezetrol 10, CITICOLINA/Somazina 1000 mg 1 sobre/día.

Ingresa en hospital por clínica de varios días de evolución de disnea progresiva hasta hacerse de reposo, ortopnea, tos con expectoración blanquecina sin hemoptisis, dice estar más nerviosa de lo habitual, sin dolor torácico ni palpitaciones y edemas en miembros inferiores.

Los Juicios Diagnósticos con los que sale de alta 20 días más tarde son:
- SEPSIS RESPIRATORIA NOSOCOMIAL
- NEUMONIA NOSOCOMIAL EN Lóbulo Inferior Derecho
- BRONCONEUMONIA BILATERAL A SU INGRESO
- INSUFICIENCIA CARDÍACA RESUELTA
- DERRAME PLEURAL BIBASAL SECUNDARIO RESUELTO
- INSUFICIENCIA RESPIRATORIA A SU INGRESO RESUELTA
- DIABETES MELLITUS TIPO 2 CON COMPLICACIONES MICROVASCULARES
- PROTEINURIA EN RANGO NO NEFRÓTICO
- RETINOPATIA DIABETICA EN TRATAMIENTO CON LASERTERAPIA
- HIPERTENSIÓN ARTERIAL
- DISLIPEMIA
- SOBREPESO
- HIPERURICEMIA
- TRASTORNO ADAPTATIVO

Al ingreso la paciente presentaba una TA=145/85 mmHg, una frecuencia cardiaca de 80 lpm y una Saturación de O2 del 93%. En este momento la paciente tenía una Tasa de Filtración Glomerular de 87 ml/min/1.72 m2.

Únicamente vamos a analizar el fenómeno de la hipertensión arterial que tuvo lugar desde el ingreso y hasta el día 4 del ingreso.

Los 4 primeros días de ingreso de la paciente, ésta registraba cifras de tensión arterial de media 150/80, llegando en los día 2 y 3 del ingreso a cifras de 165/80. Las frecuencias cardiacas durante este periodo se mantuvieron entre 75 y 95 lpm.

Los fármacos empleados durante estos primeros 4 días fueron:
ENOXAPARINA 40 mg cada 24 horas subcutáneo.
METILPREDNISOLONA 40 mg cada 6 horas intravenoso el primer día seguido de 20 mg cada 12 horas los días 2 al 4.
Nebulizaciones de IPRATROPIO + SALBUTAMOL + BUDESONIDA cada 6 horas. La nebulización se suspendió el día 2.
PANTOPRAZOL 40 mg cada 24h intravenoso.
VENLAFAXINA/DOBUPAL RETARD 150 mg cada 24 horas vía oral.
AZITROMICINA 500 mg cada 24 horas vía oral.
AMOXICILINA-CLAVULÁNICO 2 g-400 mg cada 8 horas intravenoso.
CIPROFLOXACINO 500 mg cada 12 horas.
FUROSEMIDA 20 mg cada 24 horas intravenoso.
AMLODIPINO 5 mg cada 24 horas vía oral.
CAPTOPRIL 25 mg cada 8 horas si TA> 140/90.
RAMIPRIL 5 mg cada 24 horas fue introducido el día 2 para controlar los picos de tensión arterial.
METFORMINA 850 mg cada 12 horas.
INSULINOTERAPIA combinada subcutánea.
ATORVASTATINA 40 mg cada 24h vía oral.
EZETIMIBA 10 mg comp/ día
LORAZEPAM 0.5 mg cada 12 horas si nerviosismo.


Es decir, si nos centramos en la tensión arterial, durante los primeros 4 días de tratamiento se alcanzaron cifras altas que fueron tratadas con la introducción de RAMIPRIL y CAPTOPRIL (2 IECAS) y AMLODIPINO, un antagonista del calcio como pauta de mantenimiento. En casa la paciente tomaba 1 IECA + 1 Antagonista del Calcio. Las nebulizaciones pueden producir taquicardias, pero en este caso esto no se desarrolló de manera significativa.

En el tratamiento farmacológico que en este momento se estaba administrando, los fármacos que pueden aumentar la tensión arterial son los CORTICOIDES, y VENLAFAXINA. Ambos pueden dar lugar a aumentos en la presión arterial aunque por mecanismos diferentes. Los corticoides por retención de líquidos y venlafaxina por la inhibición de la recaptación de noradrenalina. Los corticoides para retener líquidos e inducir una aumento en la tensión arterial necesitan al menos unos días de tratamiento.

POSIBLE MORBILIDAD MEDICAMENTOSA RELACIONADA CON VENLAFAXINA.
Venlafaxina es un antidepresivo llamado “dual”, ya que inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina, es decir, interacciona de forma directa con los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico y en este sentido, siempre se ha dicho que por este mecanismo de acción tiene las propiedades de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonica (ISRS) y de los tricíclicos. Otra lectura es que tiene lo peor de ambos grupos farmacológicos, pero esto es otra cuestión. Siguiendo en su mecanismo de acción, parece que está claro que la capacidad de inhibición de serotonina empieza a dosis bajas, y si aumentamos la dosis, comenzamos a interactuar de forma directa con el sistema noradrenérgico, incluso, en estudios animales se ha visto cómo, a ciertas dosis, puede incluso llegar a actuar a nivel de la dopamina. Recordemos que este efecto adverso era muy reconocible con los antidepresivos tricíclicos, y el mecanismo subyacente que se postulaba era la capacidad de estos de inhibir la recaptación de noradrenalina.

Pero siempre que hablamos de dosis hacemos un reduccionismo….hablemos de concentración plasmática, que es la expresión fenotípica de administrar una misma dosis a personas diferentes y en situaciones clínicas diferentes.


¿QUÉ DICE LA LITERATURA MÉDICA SOBRE EL EFECTO DE VENLAFAXINA EN LA TENSIÓN ARTERIAL?
En monografías de venlafaxina provenientes de diversas fuentes, en el capítulo de “precauciones de uso”, es fácil encontrar la siguiente afirmación: “la administración de venlafaxina puede dar lugar a un incremento sostenido de la presión arterial. Ese aumento de la presión arterial sostenida está relacionada con la dosis –léase, con la concentración plasmática-“. Recordemos que la dosis máxima establecida por el laboratorio fabricante para venlafaxina es de 225 mg/día, recordémoslo, el laboratorio no se responsabiliza de consecuencias derivadas de una sobredosificación (más allá de lo que ellos establecen). Además, el laboratorio fabricante “recomienda el control sistemático de la presión arterial en todos los pacientes tratados con venlafaxina”.  

En un estudio con 59 personas mayores de 60 años diagnosticados de Episodio Depresivo Mayor se vio que con una dosis media de 195 mg/día de venlafaxina, un 24% de los que inicialmente eran normotensos y un 54% de los que eran hipertensos experimentaban un aumento en la tensión arterial clínicamente significativo (Johnson, y otros, 2006). En 2004, tuvo lugar en Alemania un programa de farmacovigilancia con psicofármacos en la que se 53.042 eventos adversos a psicofármacos. Los descritos para venlafaxina más frecuentemente eran agitación severa, diarrea e hipertensión arterial (Degner, y otros, 2004).

Sin embargo hay datos contradictorios que impiden realizar un claro posicionamiento. En 1998 se llevó a cabo un meta-análisis en el que se trató de dar respuesta a esta cuestión. Los autores establecieron que sí que existe un gradiente dosis-morbilidad medicamentosa -de los 3.744 pacientes incluidos, un 11.5% registró valores de tensión diastólica por encima de los 90 mmHg frente al 5.7% del placebo (p<0.001)- pero que el efecto de venlafaxina sobre la elevación de la presión arterial diastólica sostenida era sólo clínicamente relevante cuando se sobrepasaba la dosis de 300 mg/día, los autores postulaban que venlafaxina se podía utilizar de forma segura en pacientes ya hipertensos. Más tarde, en el año 2007 la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) elaboraba un informe muy completo –y muy recomendable- donde recogía este metaanálisis como evidencia pero lo clasificaba con un grado de calidad metodológica intrínsecamente baja, por lo que este meta-análisis no cierra en absoluto la cuestión, sobre todo en pacientes hipertensos (G, y otros, 2007).

Hay un estudio español –financiado por Wyeth Farma, S.A.- que también trata de aclarar el tema, realizado por los Servicios de Psiquiatría del Hospital Puerta del Hierro y la Clínica Universitaria de Navarra en la que los autores concluyen concluyen categóricamente que “Venlafaxina retard, en dosis de 75-150 mg/día, no ejerce una influencia destacada en las cifras tensionales y en la frecuencia cardíaca”. Sin embargo, en metodología se puede leer cómo “un 95,8% de los pacientes inició el estudio con dosis de 75 mg/día y el 4,2% restante con dosis de 150 mg/día. En la visita final, el 87% de los pacientes mantenía dosis de 75 mg/día de venlafaxina retard”, es decir, fundamentalmente se evaluó el efecto de una dosis de 75 mg/día –el efecto a dosis mayores de 75 mg no se evaluó- sobre pacientes de 60 años de media, un 11.4% eran hipertensos controlados, ya que podemos ver cómo los pacientes con hipertensión arterial no controlada mediante tratamiento farmacológico eran excluidos, al igual que lo eran los enfermos renales o con enfermedad cardiaca (Baca Baldomero & Cervera Enguix, 2005).

En 2009 (el último de los estudios que he encontrado) se publicó un estudio de cohortes en la revista Hypertension, en mi opinión de una calidad superior a los anteriores en los que estudia el efecto de la depresión, de los ISRS y de venlafaxina sobre la tensión arterial, donde se incluyeron 2981 sujetos de 18-65 años. Los resultados del subgrupo de venlafaxina muestran cómo los pacientes en tratamiento con este antidepresivo tenían más probabilidad de desarrollar una hipertensión grado 1 (OR: 1.72; 95% CI: 1.04 a 2.84; P_0.03). Los autores concluyen que si se tiene que seleccionar un antidepresivo para un paciente cardiópata no se escoja ni antidepresivos tricíclicos ni venlafaxina, sino un ISRS. Es una lástima pero desconocemos a qué intervalo de dosis se refieren, pero en cualquier caso, al ser equiparables gran parte de las variables basales de los subgrupos, es de suponer que las dosis eran equivalentes entre los ISRS, los tricíclicos y venlafaxina (M.M, y otros, 2009).

 Por lo tanto, haciendo un análisis muy somero de lo que a día de hoy hay publicado, podríamos decir lo siguiente:
-        El efecto de venlafaxina sobre la tensión arterial es concentración plasmática dependiente.
-        Hay datos indicativos de que venlafaxina puede aumentar la tensión arterial, sobre todo la diastólica.
-        Lo que sucede en pacientes ancianos pluripatológicos no se sabe, ya que la calidad de la evidencia es muy baja.

¿CÓMO VALORAMOS NOSOTROS ESTE CASO?
En primer lugar, abramos la perspectiva. La tensión arterial, es como el HDL, el LDL o lo que se quiera, en sí mismo no es importante, y esto, aunque parezca una obviedad conviene recordarlo, ya que a veces se nos olvida, y miramos la tensión arterial, o el HDL como si fuera el gran enemigo, por encima de la persona incluso, en fin, que me disperso, lo que realmente queremos es que esta señora no le de un “jamacuco” en forma de accidente cardiovascular o cerebrovascular, y eso nos preocupa porque esta señora ya tiene unos cuantos factores de riesgo de tenerlo: tiene sobrepeso, tiene una diabetes mellitus de años de evolución que ya le ha ocasionado una retinopatía, tiene una insuficiencia cardiaca, y tiene proteinuria que puede interpretarse como el umbral hacia una nefropatía diabética. Son todos factores de riesgo de eventos cardiovasculares y por eso lleva prescritos los siguientes fármacos que tiene que tomarse diariamente: ACIDO ACETILSALICÍLICO (un antiagregante plaquetario para disminuir el riesgo de accidente vascular), una pastillita al día, todos los días, ATORVASTATINA 40 mg, otra pastillita para disminuir la probabilidad de accidente cardiovascular, ENALAPRIL-NITRENDIPINO una pastillita que contiene un IECA y un antagonista del calcio para, a través de la tensión arterial, disminuir la probabilidad de accidente cardiovascular y METFORMINA-SITAGLIPTINA esta cada 12 horas, para también, disminuir la probabilidad de que se desarrollen complicaciones vasculares por hiperglicemias, por último toma una sexta pastilla EZETIMIBA porque se piensa que asociado a la estatina, se disminuye aún más la probabilidad de que a esta señora le de un jamacuco –cosa que está en entredicho-.
Bien, tenemos a esta señora y parece que todo lo que toma va en el mismo sentido, todos tienen un objetivo común.

Parece razonable que todos los fármacos que toma la señora, independientemente de la especialidad que los indicado, deben de respetar esta coherencia a nivel global, de lo contrario tenemos a una señora que toma meticulosamente un tratamiento complejo, pero contradictorio.

Con los datos que hay, ¿es venlafaxina un antidepresivo que aporta coherencia al tratamiento o que, en uno de los aspectos fundamentales de este tratamiento actúa a contrapunto?

Nosotros, en este punto, en el día 4 del ingreso, realizamos una Recomendación de Optimización Farmacoterapéutica valorando estos aspectos y recomendando el cambio de antidepresivo (de paso reevaluar la necesidad de cualquier antidepresivo en este “síndrome adaptativo”).

¿CÓMO EVOLUCIONÓ LA PACIENTE?
Muy brevemente que se está prolongando mucho. El día 4 se suspendió venlafaxina. El día 8 ya registraba tensiones arteriales en torno a 125/65 y se suspendió uno de los antihipertensivos que llevaba en casa (el antagonista del calcio), quedando en tratamiento únicamente con un IECA. A partir de ahí y hasta el alta la paciente mantuvo tensiones medias de 130/70 (con un antihipertensivo menos), por lo que se fue de alta sólo con Ramipril 2,5 mg cada 24 horas.

El análisis de imputabilidad no nos permite saber a ciencia cierta si esta normalización de las tensiones y la posibilidad de prescindir de un 50% de su tratamiento antihipertensivo se debieron únicamente a la retirada de venlafaxina, o no, pero el algoritmo de causalidad nos da una puntuación de 5, lo que es un grado de posible (a partir de 6 puntos es probable).

Nuestro psiquiatra evaluó a la paciente, ratificó la suspensión de venlafaxina e inició escitalopram como tratamiento antidepresivo.

Y esto es todo, he tratado de manifestar mis dudas al respecto, cualquier impresión es bienvenida…

Arantxa García García (5º curso de Farmacia, actualmente en prácticas tuteladas).
Paco Martínez-Granados

Trabajos citados

Baca Baldomero, E., & Cervera Enguix, S. (2005). Seguridad cardiovascular de venlafaxina retard en pacientes depresivos. Un estudio de farmacovigilancia. Psiq Biol , 33-38.

Degner, D., Grohmann, R., Kropp, S., Ruther, E., Bender, S., Engel, R., y otros. (2004). Severe adverse drug reactions of antidepressants: Results of the German multicenter drug surveillance. PHARMACOPSYCHIATRY , S39-S45.

G, G., RA, H., P, T., AM, D.-G., BN, G., EE, K., y otros. (2007). Comparative Effectiveness of Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression. Comparative Effectiveness Review No. 7. RTI International-University of North Carolina Evidence-based Practice Center: Agency for Healthcare Research and Quality.

Johnson, E., Whyte, E., Mulsant, B., Pollock, B., Weber, E., Begley, A., y otros. (2006). Cardiovascular changes associated with venlafaxine in the treatment of late-life depression. AMERICAN JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHIATRY , 796-802.

M.M, C., Geus, E. J., Seldenrijk, A., Hout, H. P., Zitman, F. G., Dyck, R. v., y otros. (2009). Depression Is Associated With Decreased Blood Pressure,but Antidepressant Use Increases the Risk for Hypertension. Hypertension , 631-638.


viernes, 8 de abril de 2011

Me he permitido adjuntar varios enlace a "entradas" de postpsiquiatria.blogspot, dada su relación con los temas que tratamos en nuestro blog, y nuestra comunión de opiniones. Es agradable ver como cuando se aplica el sentido crítico a la información, y se mantiene una opinión con independencia de intereses ajenos al objetivo terapéutico, distintos profesionales coincidimos.




He seleccionado tres "entradas" pero hay muchas más de intrés para las personas preocupadas por el uso racional y razonable de los psicofármacos.



Emilio Pol




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