domingo, 23 de agosto de 2009

Proyecto Chamberlin: Un cómic para releer la esquizofrenia

Recomendamos enardecidamente la visita a la web del Proyecto Chamberlin donde, entre otros materiales podéis encontrar el cómic "Una historia sobre Luis".
"Desmontar tópicos y arropar a los jóvenes que sufren esquizofrenia. Éste es el objetivo de un libro concebido como material didáctico para trabajar en las aulas sobre este trastorno mental. Se trata, en definitiva, de que el joven enfermo reciba todo el apoyo y el cariño de su entorno. Luis es el joven protagonista de la historia de este libro. Desde el diagnóstico hasta la recuperación, su historia guarda seguramente muchas similitudes con las de las 400.000 personas que padecen esquizofrenia en España".

viernes, 21 de agosto de 2009

La experiencia subjetiva de tomar medicación antipsicótica: un análisis del contenido de datos en Internet.













Introducción
Los medicamentos antipsicóticos se consideran un componente esencial de tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Su utilización se está expandiendo a otros trastornos psiquiátricos, como trastornos depresivo mayor, trastornos de personalidad, problemas de conducta en personas con retraso mental o enfermedad de Alzheimer,.. , y otras. En muchas de estos diagnósticos, se cree que el pronóstico depende de un adecuado cumplimiento con el tratamiento farmacológico. Sus efectos físicos han sido bien caracterizados, así como sus efectos sobre la conducta observable. Pero poco se sabe sobre los efectos subjetivos que producen en las personas que los toman. Sin embargo cada vez se reconoce más la importancia de la visión del paciente a cerca de sus problemas y su tratamiento.

El estudio de los efectos subjetivos de los antipsicóticos también puede dar pistas sobre el mecanismo de su acción terapéutica. La “indiferencia psíquica” puede explicar el efecto terapéutico en las psicosis, haciendo que los síntomas psicóticos sean menos intrusivos y tengan un menor impacto emocional, más que eliminándolos totalmente. Los estudios de neuroimagen también relaciona el bloqueo de receptores dopaminérgicos D2, que se piensa es responsable del efecto antipsicótico, con la capacidad para producir disforia. Todo esto hace pensar que el efecto terapéutico de los antipsicóticos, lejos de ser específico, procede de su impacto general sobre la cognición y la emoción.

Las investigaciones tempranas llevadas a cabo sobre los efectos de los primeros fármacos antipsicóticos indicaron que estos producían un estado subjetivo caracterizado por enlentecimiento mental, apatía e indiferencia emocional. Estos hallazgos se confirmaron con la información proporcionada por voluntarios sanos que ingirieron tales fármacos, y por relatos en primera persona de pacientes que recalcaron que les producían distanciamiento emocional, reducción de iniciativas, disforia y akatisia. Este conjunto de efectos ha venido siendo reconocido como un síndrome inducido por neurolépticos al que se ha denominado como “disforia inducida por neurolépticos”, “depresión acinética”, “síndrome deficitario inducido por neurolépticos” o “toxicidad conductual”. En general, los estudios que se centran en los efectos adversos señalan que los efectos mentales adversos de los antipsicóticos son frecuentes, y a menudo experimentados de forma más desagradable que los efectos físicos. La experiencia negativa con el tratamiento farmacológico se ha relacionado con un pobre cumplimiento.

Es evidente que el perfil de efectos adversos físicos de los nuevos medicamentos antipsicóticos difiere del de los más antiguos. Por tanto las experiencias subjetivas también pueden diferir entre los distintos grupos de antipsicóticos. Aunque algunos estudios sugieren que los nuevos fármacos producen menos aversión que los antiguos, ensayos clínicos randomizados “naturalistas” no han confirmado tal ventaja.

El objetivo de este estudio es compara los efectos subjetivos, especialmente mentales, tanto positivos como negativos, producidos por diferentes clases de antipsicóticos (risperidona, olanzapina y antipsicóticos típicos). Así como la relación entre efectos físicos y mentales de estos fármacos.

Método
Los autores examinaron los datos de una página de Internet http://www.askapatient.com/, que compila los comentarios anónimos y sin censura que los usuarios, , con un amplio abanico de diagnósticos, hacen sobre de los efectos de tomar distintas clases de medicamentos. Aunque los autores trataron de conocer el objetivo y el patrocinio de la mencionada página, sus intentos al respecto fueron infructuosos. En la mencionada página, los usuarios disponen de dos campos en los que escribir en cada uno de ellos entre 25 y 100 palabras, uno sobre “efectos adversos” y otro para “comentarios”. A los usuarios se les pregunta también por algunos datos demográficos en campos separados, como edad, género, diagnóstico, tiempo que están tomando el medicamento. No se les pregunta sobre la dosis, pero algunos informas sobre este aspecto en los comentarios. Finalmente se les pide que valoren el fármaco de 1(lo más negativo) a 5 (lo más positivo).

Antes de escrutar las entradas de los pacientes, los autores elaboraron una lista de los posibles efectos subjetivos asociados con la toma de antipsicóticos. Todos los comentarios en la página, a fecha 17-08-2007, referidos a los fármacos en estudio se imprimieron y numeraron. Dos de los autores examinaron de forma independiente, no ciega respeto al fármaco, los comentarios para identificar temas recurrentes, utilizando como guía la lista anteriormente elaborada. Cuando se identificaron efectos y experiencias adicionales, se añadieron a la guía, y finalmente se elaboró una lista definitiva de efectos y experiencias, tras discusión y consenso por los dos investigadores. La lista se enfocó a detectar cualquier efecto o experiencia que se atribuyera a los antipsicóticos, y se excluyeron los comentarios que relataban solo síntomas psiquiátricos, no obstante la relación entre los efectos subjetivos producido por el fármaco y el cambio en los síntomas psiquiátricos si se registró. También se evaluaron efectos físicos comunes notificados.

Uno de los investigadores codificó los comentarios los comentarios conforme a la lista final de efecto. La bondad de la clasificación fue examinada mediante una prueba Kappa de concordancia, con una muestra clasificada simultáneamente por otro de los investigadores. Para comparar los efectos asociados con diferentes fármacos, se anotó el número de comentarios que mencionaban cada categoría de efectos, por tipo de fármaco antipsicótico, y se realizó una pruebaChi-2 a tres bandas.
Resultados
En la base de datos se encontraron comentarios en primera persona sobre 3 antipsicóticos clásicos: clorpromazina, trifluperazina y haloperidol. Después de eliminar los comentarios repetidos o enviados por familiares o amigos, quedaron, 9 comentarios sobre clorpromazina, 7 sobre trifluperazina y 26 sobre haloperidol, a fecha 17 de agosto del 2007. Durante este año se escribieron en la página web 3 comentarios más sobre haloperidol y otro para trifluperazina, que se incluyeron en la base de datos, con la finalidad de incrementar el tamaño de muestra. Los datos de los tres antipsicóticos clásicos se analizaron conjuntamente, dado que lo reducido de la muestra prohibía realizar comparaciones entre ellos, quedando en 46 el número de comentarios sobre antipsicóticos típicos. También a 17 de agosto del 2007, en la web había 176 comentarios para olanzapina de los cuales 170 eran en primera persona, y 256 comentarios sobre risperidona, de ellos 223 en primera persona.

Los pacientes que escribieron sobre antipsicóticos típicos eran mayores que el resto. La media de edad en años (desviación típica) fue de 36,3 (13,1) para el grupo de típicos (T), 30,7 (10,5) para el grupo de risperidona (R) y 34,1 (10,6) para el de olanzapina (O) (p=0,001) (Kruskall-Wallis). El grupo que tomaba antipsicóticos típicos también llevaba más tiempo en días tomando el fármaco que el resto, 776,4 (1507,7) (T); 609,9 (1043,5) (R); 464,5 (837,9) (O), pero la diferencia no era estadísticamente significativa, (p=0,10). La proporción de mujeres fue similar en los 3 grupos 52,2% (T), 57,0% (R); 54,7% (O).

Aunque en la web no se preguntaba específicamente por la dosis recibida, algunos usuarios de los medicamentos la notificaron en sus comentarios, las dosis de los 3 antipsicóticos típicos se convirtieron en equivalentes de haloperidol. Las dosis medias en mg (desviación típica) [rango] fueron para el grupo de típicos (n=11) 6,5mg (3,8) [1,5-13,3]; para el grupo risperidona (n=68) 2,2mg (1,7) [0,25-7); y para el grupo olanzapina (n=35) 11,3mg (9,4) [3-20]. (Nota del comentarista: a fin de compara las dosis de los tres grupos, indicamos para cada uno de ellos la correspondencia en mg de 1 Dosis Diaria Definida para haloperidol 8mg, para risperidona 5 mg, para olanzapina 10mg).

La puntuación de la satisfacción, en la escala 1-lo peor á 5 lo mejor, con el medicamentos por los usuarios, no difirió entre los tres grupos de fármacos, ni cuando se compararon las medias 2,37 (1,67) (T), 2,70 (1,45) (R); 2,75 (1,48) (O), (p=0,26; Kruskall-Wallis); ni cuando se compararon los porcentajes de pacientes que pintuaron 1ó 2, (57% T, 49% R, 49% O), 3 (17% T, 20% R, 18% O), y 4ó 5 (26% T, 31% R, 34% O) (p=0,84). Cuando se mezclaron las puntuaciones de R y O, la diferencia respeto a T tampoco fue significativa (p=0,10 - Mann-Whitney).

El diagnostico de psicosis/esquizofrenia fue más frecuente entre los que recibían fármacos clásicos (37%), que entre los que recibían risperidona 32,7% u olanzapina 22,9% (p=0,10). Por el contrario los trastornos afectivos fueron más frecuentes en el grupo olanzapina: trastorno bipolar 15,2% T; 28,3% R, 40,6% O (p=0,001); depresión 4,7% T; 9,0% R; 15,3% O (p=0,04).

No hubo diferencias respeto al trastorno de ansiedad: 6,5% T, 9,4% R; 10% O (p=0,77).

La concordancia entre los dos investigadores al clasificar los efectos subjetivos y físicos, asociados a los 3 categorías de antipsicóticos fue elevada, índice Kappa =0,8, para todos los ítems, excepto para “euforia” (Kappa =0,68) (p<0>

Sedacion fue el efecto subjetivo mas frecuentemente descrito para las tres categorias de farmacos, seguido de sentimiento subjetivo de perdida de capacidades cognitivas y tambien aplanamiento afectivo y desinteres. La sedacion fue referida por un mayor porcentaje de sujetos tomando olanzapina, mientras que las dificultades cognitivas fue referida en mayor proporcion por usuarios de antipsicoticos tipicos. Un pequeno numero de sujetos (<5>
Para los tres grupos de farmacos algunos usuarios informaron que los causaba depresion o ideacion suicida. El 13,8% de los que notificaron akatisia informaron tambien de padecer pensamientos suicidas, frente a solo el 1,5% de los que no padecieron akatisia(p<0 align="justify" p="0,42).">

Las frecuencias relativas de quejas sobre problemas físicos es similar a la esperada para cada categoría de fármacos antispcióticos. Efectos extrapiramidales más frecuente con fármacos típicos, que con el resto. Los efectos sexuales y hormonales fueron más frecuentes con risperidona. Los efectos metabólicos fueron más frecuentes con olanzapina.

A continuación se compilan algunos comentarios textuales, de los usuarios de la página http://www.askapatient.com/, que resumen efectos subjetivos de los antipsicóticos. Los efectos sedantes son percibidos como profundos y muy discapacitantes. Los sujetos describen efectos físicos de los antipsicóticos (parkinsonianos, sobre la esfera sexual y hormonal y los metabólicos) como relacionados con los efectos mentales. Los términos “zombi”, “lavado de cerebro”, “cerebro muerto” fueron utilizados para describir el impacto global de la toma de antipsicóticos por 4 sujetos (9%) que tomaban antipsicóticos típicos, 26 (11,7%) que tomaban risperidona y 23 (13,5%) que tomaba olanzapina.
Algunos pocos sujetos atribuían el beneficio de estos fármacos precisamente a su capacidad sedante. La capacidad de estos fármacos para ralentizar los procesos mentales también fue identificada por algunos sujetos como un importante contribuyente al efecto terapéutico. Otros describen como la medicación disminuye la intrusividad o el impacto emocional de los síntomas psicóticos y pensamientos indeseados. La pérdida de interés inducida por los medicamentos es vista como algunos como parte del efecto beneficioso. En varios comentarios se refleja la dificultad de sopesar el impacto negativo del fármaco y la mejoría de los síntomas.

Comentarios textuales que reflejan los categorías de efectos subjetivos y efectos físicos asociados con el uso de antipsicóticos
Categoría de efectos
Comentario típico
Efectos sedantes (somnolencia, sedación diurna, fatiga, letargo, dificultad para despertar)
*Me siento muy fatigado por las mañana y algunos días no puedo levantarme de la cama
*Me siento cansado todo el tiempo, demasiado cansado como para estar deprimido
*Suelo dormir 14 horas por la noche, pero por la mañana me siento tan cansado que no puedo realizar mis tareas diarias, no puedo ni asearme, ni ir la compra
Efectos cognitivos (pérdida de concentración o memoria, lentitud mental)
*Baja capacidad para tomar decisiones
*Sin pensamientos ni mundo interior
*Nebulosa mental todo el tiempo
*Estado mental alterado, no puedo concentrarme, dificultad de juicio y pensamiento
*Mente en blanco
*Pensamiento inactivo
*Pérdida de ingenio
Efectos emocionales y sobre la motivación (aplanamiento emocional, indiferencia, pérdida de interés, cambio de personalidad, pérdida de interés)
*Yo no siento absolutamente nada. Ni tristeza, ni diversión, Nada
*Emocionalmente vacio, muerto por dentro… me ha quitado mi sentido del humor
*Obviamente todo lo que me rodea,.., toda mi creatividad ha quedado aplastada
*Sin emociones, solo un extraño, hueco, sentimiento de vacío, sin deseo, sin excitación, sin disfrutar, nada
*Total derribo de lo que sobresalía en mi personalidad
*Zombi impasible
*Falta de interés en la vida, no quiero seguir viviendo
*Demasiado limitado, demasiado robotizado, emoción muerta
*Perdida de emociones y sentimiento general de nada me preocupa del todo
*Mi personalidad se ha humedecido
*Falta general de interés por cualquier cosa
Efectos parkinsonianos (rigidez, lentitud, temblor)
*Extremadamente duro moverme, pensar, hablar
*Me siento como un zombi, no puedo pensar claro y mi movimiento es lento
*Pesadez mental y física, sentimientos lentos
*Me siento como si fuera a cámara lenta
*No soy capaz de pensar adecuadamente y experimento el mundo como a media velocidad. No puedo mantener mi mente focalizada y mis ojos son lentos
*sentimientos inhibidos
Akatisia (inquietud mental o física y tensión)
*Inquietud horrible
*Agitación física extrema combinado con un estado de tener mente de zombi
*Siento como si arañaran mis ojos por dentro y mi piel por fuera y corriera por las paredes
* Desagradable ansiedad como un tipo de inquietud en las piernas
*inquietud del tipo que hace querer matarse
Euforia, relajación, tranquilidad
*Me deja más relajado y contenido
*Esto ha mantenido mi humor más equilibrado, dándome una sensación de calma, que no había tenido en mucho tiempo
Dificultades sexuales
*He perdido mi capacidad para sentir emociones, he perdido mi libido, …, he perdido mi capacidad para tener una erección
Efectos metabólicos
*Voraz hambre de rapaz que nunca se sacia
*Nunca había comido tanto, desde que tomo Zyprexa he ganado 20 kg, en poco tiempo y mi mente esta en un estado de voraz letargo e indiferencia en el que solo me preocupo de comer cualquier cosa, ahora me siento y como lo que haya a mano
*Quiero comer y comer, dormir y dormir, y en ocasiones quiero hacer ambas cosas a la vez

Discusión
Los sujetos estudiados, constituyen una muestra autosesgada, los usuarios de Internet. Los usuarios de Internet suelen ser más jóvenes que la población general, además son sujetos suficientemente motivados y con capacidad para expresarse por esta vía. La ausencia de censura es un aspecto positivo de estos comentarios. La mayoría de los sujetos escribieron más en el campote “comentarios” que en de “efectos adversos”. La naturaleza de los efectos identificados en la web son consistentes con los hallados en los estudios convencionales de prevalencia. Por ejemplo en estudios con cuestionarios, la mitad de los sujetos se quejaban de sedación y dificultades de concentración, y un tercio refirió aplanamiento afectivo.

La puntuación de satisfacción con los fármacos indica que aproximadamente la mitad de los pacientes encuentran beneficiosos los medicamentos. Como la mayoría de los sujetos estaban tomando el medicamento un año o más tiempo, es posible que se hubieran seleccionado aquellos sujetos más satisfechos, ya que aquellos otros menos satisfechos habrían abandonado tempranamente. Las dosis empleadas por los sujetos que proporcionan información al respecto es media-baja, en la zona inferior del rango de dosis recomendado, menor que la generalmente utilizada en la zona alta de dicho rango o superior.

La medicación concomitante, que reciben más del 80% de los pacientes con antipsicóticos puede ser responsable, al menos en parte, de los resultados obtenidos, pero este aspecto no se ha estudiado aquí. En la muestra estudiada hay una sobrerreperesentación de pacientes con diagnostico de trastorno bipolar, en comparación con los diagnósticos encontrados en estudios sobre relación de entre uso de antipsicóticos y diagnósticos.

Un problema potencial es la interpretación errónea de síntomas de la enfermedad como efectos adversos de los fármacos. En este estudio, la distribución por tipo de antipsicótico de los efectos físicos, permite una validación de atribución al fármaco de los síntomas mentales hallados de este estudio.

Los datos sugieren que los diferentes tipos de antipsicóticos producen sorprendentemente efectos emocionales, motivacionales y cognitivos muy similares. Aunque los efecto fiscos son diferentes para cada clase de fármacos, los usuarios de las tres categorías de antipsicóticos relacionan los efectos mentales con los físicos. Se sabe desde hace tiempo que los antipsicóticos producen efectos desagradables en mucha gente, y así queda ilustrado en muchos comentarios. La puntuación de la satisfacción con el fármaco apunta a las posibilidad de que los nuevos antipsicóticos sean más aceptables que los antiguos, pero las diferencias no son estadísticamente significtivas.Los comentarios sobre los efectos sedantes, cognitivos y emocionales, y su relación con el beneficio aportado por estos fármacos, hacen pensar que el efecto terapéutico deseado de los antipsicóticos se obtiene, con independencia del tipo de fármacos, de efectos inespecíficos, usualmente experimentados como adversos para el conjunto del funcionamiento mental. Muchos médicos ignoran o minimizan las quejas subjetivas de los pacientes, sobre los antipsicótico. Los hallazgos de este estudio muestran como estos efectos se entretejen en el conjunto de la experiencia global del medicamento, y que los pacientes se encuentran en la dificultad de “comerciar” entre una posible reducción de los síntomas y un estado más bien desagradable inducido por el fármaco. Esto explica que la mayoría de los pacientes psicóticos crónicos abandonen el tratamiento, tanto con los nuevos como con los antiguos antipsicóticos, antes del año y medio de iniciado. Para mejorar la experiencia de lospacientes, las dosis de antipsicóticos deben mantenerse lo más bajas posible, y el uso adición, en caso necesario, de fármacos con efectos menos desagradables, como las benzodiazepinas. Las aproximaciones terapeuticas que minimizan el uso de antipsicóticos, como “paradigma soteria” deben explorarse (http://www.moshersoteria.com/), dado los resultados prometedores de algunos informes.
Moncrieff J, Cohen D, Mason JP. The subjective experience of taking antipsychotic medication: a content analysis of Internet data. Acta Psychiatr Scand, 2009: 120-111.
Traducción resumida por Emilio Pol Yanguas. El original está disponible en la biblioteca del Centro Dr. Esquerdo, San Juan de Alicante.

viernes, 7 de agosto de 2009

Estudio randomizado, doble ciego controlado con placebo de paliperidona frente a quetiapina en pacientes con esquizofrenia exacerbada

Los autores de este estudio (1) tienen como objetivo la comparación de dos fármacos antipsicóticos en pacientes que sufrieron crisis esquizofrénicas exacerbadas. Estos dos fármacos fueron la paliperidona de liberación sostenida (el fármaco antipsicótico que ha sido aprobado más recientemente) y la quetiapina (el antipsicótico más prescrito).
La paliperidona es un metabolito activo de la risperidona y, a diferencia de ésta última no es necesario una escalada tan progresiva de la dosis.
El diseño del estudio utilizado fue doble ciego, randomizado, con placebo como control, que tuvo una duración de 6 semanas y que se dividió en 2 fases:
-Una primera fase de 2 semanas de duración en la que los pacientes recibían los fármacos estudiados en MONOTERAPIA.
-Una segunda fase de 4 semanas de duración (llamada fase aditiva) en la cual los pacientes podrían recibir medicación psicotrópica adicional (incluidos también antipsicóticos)
Participaron un total de 399 pacientes en el estudio procedentes de diversos países (India, Ucrania, Rusia y EEUU) que firmaron el consentimiento informado, los pacientes que no fueron capaces de comprometerse voluntariamente fueron excluidos de dicho estudio. En los criterios de inclusión los pacientes debían tener una edad comprendida entre 18 y 65 años y que tuvieran un diagnóstico de esquizofrenia (paranoide, desorganizada o de tipo indiferenciada) y que tuvieron exacerbaciones agudas, hostilidad, excitación, tensión… y que requirieron hospitalización.
Se excluyeron de este estudio los pacientes que padecieron retraso mental pero no se excluyeron personas con síntomas psicóticos agudos o esquizofrénicos por el uso de sustancias de abuso, también fue motivo de exclusión haber tomado como tratamiento previo antes de alguno de los 2 fármacos en estudio o risperidona. Sensibilidad a alguno de estos 3 fármacos tratamientos con antipsicóticos depot dentro de 1 ciclo anterior

MEDICACION CONCOMITANTE:
El uso de otros antipsicóticos fue prohibido en la fase de monoterapia excepto lorazepam inyectable, amobarbital sódico, midazolam según fuera necesario para agitación severa o inquietud, zaleplon, zoplicona o zolpidem para el insomnio y la benzotropina mesilato o equivalentes para los desordenes de movimientos.
En la fase de terapia aditiva se permitió añadir a los 2 fármacos en estudio de manera adicional medicación psicotrópica (incluida antipsicóticos) excepto risperidona y otras prohibiciones específicas de medicamentos: fármacos que interaccionan con el citocromo P-450 isoenzima CYP3A4, litio, medicamentos de venta libre a base de plantas que tengan efectos psicotrópicos y fármacos que prolonguen el intervalo QTc.

ANALISIS Y DOSIFICACION:
La randomización de los pacientes se asigno en proporción 2:2:1 (paliperidona, quetiapina, placebo) la randomizacion fue estratificada en bloques de 5 y la asignación fue hecha mediante un sistema centralizado de voz interactiva. Toda la medicación fue enmascarada en forma de cápsulas, incluido el placebo.
La paliperidona de liberación sostenida se inició con una dosis de 6mg (días 1-3) y se incrementó a 9 mg en el día 4, con un aumento opcional a 12 mg en el día 8.
La quetiapina se inició con una dosis de 50 mg/día en el día 1, que se dobló a 100 mg/día en el día 2, 200 mg/día día 3, 400mg/día día 4 y 600 mg/día en el día 5, con un incremento de dosis opcional de 800 mg/día permitido en el día 8. Durante la fase de terapia adicional, los pacientes continuaron con la dosis recibida en el día 14.

MEDIDAS DE RESULTADO
La medida primaria de resultado fue el cambio de la PANSS (escala de síntomas positivos y negativos). Basado en esta medida primaria, la comparación se realizó entre la paliperidona de liberación sostenida y la quetiapina. El estudio presenta un poder ≥90% y una significación ≤0’05. El análisis de la covarianza (con el tratamiento y el lugar como factores de referencia) se usó en la comparación con la última observación (LOCF).
Se definió respuesta al tratamiento como una reducción ≥ 30% y una puntuación en la CGI-C de 1 ó 2. Los resultados categóricos se analizaron usando el test de Chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel. Cualquier causa de suspensión del tratamiento se resumió usando la curva de supervivencia de Kaplan-Meier.

RESULTADOS
Un total de 399 pacientes fueron asignados mediante randomización con tratamiento de paliperidona de liberación sostenida, quetiapina y placebo. La línea basal de características de gravedad y demográficas fue comparable entre los grupos.
Los resultados obtenidos en la fase de monoterapia podemos destacar que las tasas de finalización de la 1ª fase del tratamiento con paliperidona de liberación sostenida, quetiapina y placebo fueron de 87.5% 84.9% y 82.5% respectivamente.
Los resultados de la última observación llevada a cabo demostraron que la mejora fue mayor con paliperiodona de liberación sostenida que con quetiapina y con placebo.
El objetivo principal del estudio fue la mejora de la eficacia de la paliperidona frente a la quetiapina. La mejora de paliperidona respecto quetiapina es de -6.3 puntos PANSS; y entre paliperidona y placebo de -8,4 puntos, sobre una puntuación basal de 105.
Se produjeron cambios significativamente mayores con palipridona que con quetiapina en 4 de las 5 subescalas del sistema PANSS, los síntomas negativos, positivos, pensamientos desorganizados y la hostilidad y excitación fueron mejores con el uso de la paliperidona de liberación sostenida que con quetiapina o placebo (entre estos dos últimos no hubo diferencias significativas en ninguna medida). En los CGI-S y CGI-C paliperidona de liberación sostenida fue mejor que quetiapina y placebo, sin diferencias entre estos dos últimos.
Aunque en la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento paliperidona de liberación sostenida (40,1%) fue significativamente mayor que a placebo (27,5%) (p=0,022), no se encontraron diferencias al respecto entre paliperidona y quetiapina (31,2%), ni entre quetiapina y placebo.
Los pacientes que tuvieron medicación para el insomnio y la agitación durante la fase de monoterapia fue 44.3% 38.4% y 41.2% en paliperidona de liberación sostenida, quetiapina y placebo.

ESTUDIO COMPLETO
La tasa de suspensión del tratamiento fue mayor en quetiapina (33,3%) y placebo (36,3%) que en paliperidona (21,5%).
El uso de medicación adicional en la 2ª fase de la terapia que mas se prescribió fue la olanzapina y el haloperidol. Esta medicación se usaba para optimizar el tratamiento. La medicación adicional se prescribió en mayor proporción a los pacientes que usaban placebo . Los pacientes que se les administraron psicofármacos adicionales en los grupos paliperidona (52,9%) o quetiapina (55,4%) tuvieron una proporción similar de medicación adicional. En el grupo placebo el 66,7% recibieron psicofármacos adicionales.
La puntuación total de PANSS en la fase de terapia aditiva no fue significativamente diferente entre paliperidona y quetiapina, pero si entre ambas y placebo. Entre estos 3 grupos los cambios observados durante todo el período de estudio parece ser debido en gran parte a los cambios producidos en la fase de monotrerapia.


SEGURIDAD:
En la fase de monoterapia las interrupciones de tratamiento debido a acontecimientos adversos fueron 5.0% con paliperidona, 4.4% con quetiapina y 5.0% con placebo. En todo el estudio los resultados de acontecimientos adversos fueron de 6.3%, 10.1% y 6.3% respectivamente.
Los efectos adversos más comunes durante la fase de monoterapia fueron temblor, somnolencia, insomnio y dolor de cabeza. Los efectos adversos mas comunes informados durante todo el estudio fueron temblor somnolencia, sedición, insomnio, hipertonía, discinesia y dolor de cabeza
En todo el periodo de estudio acontecimientos adversos graves ocurrieron a 13 pacientes que tomaron paliperidona (8.2%), 7 pacientes que tomaron quetiapina (4.4%), y 2 que tomaron placebo (2.5%). El efecto adverso más común informado fue la esquizofrenia (3.9, 1.9 y 0.09). Hubo una muerte por causa desconocida en el grupo placebo el paciente había dejado de tomar la medicación por falta de eficacia 9 días antes.
Los síntomas extrapiramidales (según la escala de Simpson-Angus) fueron mayores en la fase de monoterapia en paliperidona que con quetiapina, siendo en este último grupo similares a placebo. No hay diferencias significativas en la escala de BARNES respecto a la acatisia inducida por fármacos ni tampoco en la de movimientos anormales (AIMS)
Un dato a destacar fue que el uso de medicación antiparkinsoniana fue mayor en los pacientes que usan paliperidona de liberación sostenida respecto a los que usan quetiapina o placebo tanto en la fase de monoterapia como en el estudio completo.
También hubo cambios significativos en los niveles de prolactina en la fase de MONOTERAPIA 38.4 ng/ml con paliperidona de liberación sostenida, -10.9ng/ml con quetiapina y -8.9ng/ml con placebo. Hubo informes de acontecimientos adversos potencialmente relacionados con los niveles de prolactina en 4 pacientes del grupo de la paliperidona de liberación sostenida en la fase de monoterapia, dichos acontecimientos fueron hiperprolactinemia, disfunción eréctil, disfunción sexual. Quetiapina se asoció con cambios significativos en T3, T4 y niveles de TSH, indicativos de hipotiroidismo..
No se observaron cambios relevantes entre los 3 grupos en los análisis clínicos (incluidos lípidos y glucosa), ni en los signos vitales.
Existen diferencias significativas en el cambio medio de peso en los pacientes que usan paliperidona y placebo respecto a los que usan quetiapina (existe un aumento del peso medio en los pacientes que toman queitiapina mayor que e los otros 2 tipos) este cambio se produce tanto en la fase de monodosis como en el resto del estudio.

COMENTARIOS PERSONALESSe trata de un estudio randomizado, doble ciego y con placebo de control en el que se compara la paliperidona de liberación sostenida y la quetiapina, que consta de una primera fase de 2 semanas de monoterapia y una segunda fase de 4 semanas de terapia aditiva (se le añaden otros fármacos incluidos antipsicóticos). Este estudio presenta como objetivo ver como la mejora de los pacientes esquizofrénicos con brotes exacerbados es mayor en los pacientes que toman paliperidona que en los pacientes que toman quetiapina. Para ver las mejoras se usa la PANSS (escala de síntomas positivos y negativos). La PANSS presenta 30 ítems con puntuación de 1-7, el rango de 30-210 siendo 210 la máxima puntuación, certificará el grado de mejora o empeoramiento de la enfermedad.

Tras leer el estudio se pueden sacar varias conclusiones así como sesgos y dilemas éticos. Uno de los datos a discutir en los métodos de inclusión es el tiempo sin medicación que tiene que llevar el paciente antes de empezar el estudio, los investigadores dan un mínimo de 7 días pero si fuera por ejemplo risperidona consta en el ciclo anterior aun se mantendrían niveles elevados de risperidona en el organismo al comenzar el tratamiento y durante varias semanas posteriores. Si la proporción de pacientes con risperidona consta previa fuera igual en los 3 grupos, este tendería a anular la diferencia respecto a paliperidona en eficacia, y a aumentarla respecto a seguridad.
También es muy discutible la gráfica de resultados en la fase de monoterapia (días 1-14)
Así como la fase de terapia aditiva (días 15-42). Por una parte la fase de monoterapia presenta a la paliperidona como el fármaco que en mejora en mayor medida los síntomas catalogados en la PANSS (hay un punto cuanto menos “sospechoso” en la curva de la quetiapina en el día 14 que dista mucho de la tendencia de dicha curva y que como consecuencia da una menor mejora en comparación con la paliperidona de liberación sostenida, que favorece a paliperidona, en detrimento de quetiapina. El estudio esta patrocinado por Ortho-Mcneil Janssen, laboratorio farmacéutico que comercializa la paliperidona.


Durante la fase de te terapia adicional (días 15-42) se produce un aumento de la mejora en los pacientes que toman quetiapina y a los que se le añade terapia psicotrópica adicional, es una mejora que llega a igualarse los resultados en ambos fármacos en estudio con la misma terapia psicotrópica adicional desde el día 28 hasta el final de estudio. Pero realmente la mejoría se lentifica en los dos grupos activos al iniciar la fase de politerapia,
¿Es correcto complicar el tratamiento, introduciendo incertidumbre, con la polifarmacia, si la monoterapia está funcionando y los pacientes mejoran?. ¿Qué objetivo puede tener esta maniobra?. Esto no esta claramente justificado en el estudio. ¿Es ético administrar placebo en pacientes que realmente están enfermos sabiendo que los fármacos en estudio mejoran la enfermedad?, ¿había dudas de la superioridad de alguno de los fármacos respecto de placebo?. Estos son puntos que quedan para la opinión personal de cada profesional pero a mí personalmente no me parece correcto usar placebo de control en pacientes que tienen enfermedades habiendo fármacos dentro del estudio con demostrada mejora sobre la enfermedad. Por otra parte la rama con placebo presenta también una mejoría sustancial, indicando que hay una proporción importante de pacientes que mejoran sin fármacos.
El estudio se diseñó a doble ciego, y los fármacos y placebo se enmascararon mediante encapsulación idÉntica, pero el artículo no menciona nada sobre la frecuencia de tomas. Paliperidona se administra una vez al día, pero quetiapina requiere dos administraciones al día. No se menciona cuantas administraciones diarias de placebo se hacen, ni si el grupo paliperidona recibe una dosis de placebo. Este punto puede suponer un escape del ciego, junto con el perfil tan diferente de efectos adversos que presentan ambos fármacos.

En lo que respecta al estudio en cuestión se me plantea una duda importante sobre si el mayor efecto en monoterapia de la paliperidona de liberación sostenida respecto a la quetiapina es lo suficientemente importante como para cambiar las pautas actuales de prescripción y más sabiendo que la fase de terapia aditiva se igualan los resultados de mejora obtenidos. Es en esta segunda parte del estudio donde queda reflejada que la terapia con quetiapina mas fármacos adicionales está resultando tan efectiva como paliperidona con fármaco adicional, en el tratamiento de crisis exacerbadas de esquizofrenia. Además, en esta 2º fase, el grupo inicialmente con placebo, en el que la mayoría de los pacientes recibe otro antipsicótico distinto a paliperidona y quetiapina, mejora paralelamente a los otros dos grupos.


(1) Canuso CM, Dirks B, Carothers J, Kosik-Gonzalez C, Bossie CY, Zhu Y, Damaraju CV, Kaali AH, Mahmoud R. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of paliperidone extended-release and quetiapine in inpatients with recently exacerbaced schizophrenia. Am J Psychiatry, 2009; 166:691-701.
Artículo disponible en la biblioteca del Centro Socio-Asistencial Dr. Esquerdo. San Juan- Alicante, o en ajp.psychiatryonline.org

Resumido y comentado por: Miguel Mira, Beatriz Fernández y Alejandra Grau. Estudiantes de 5º curso, facultad de farmacia, UMH.

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